Effekt av erstatningsvolum av hemodiafiltrering og AST-120 på toksiner, oksidativt stress og mikrobetennelse

Bakgrunn

Høyt konveksjonsvolum OL-HDF-teknikker utgjør fremgang mot nyreerstatningsterapi som ligner mest på den opprinnelige nyren. Disse teknikkene tilbyr en høyere clearance av uremiske stoffer med et større spekter av molekylstørrelser, de krever bruk av biokompatible membraner og ultraren dialysevæske, noe som har vært assosiert med ytterligere kliniske fordeler. Overlegenheten til OL-HDF i forhold til HD har blitt antydet av resultatene fra flere studier. Kapaciteten for fjerning av oppløste stoffer av uremiske toksiner forbedres ved stor volumsubstitusjon med OL-HDF. De fleste kliniske studier er enige om at OL-HDF tillater en tilsvarende eller litt større reduksjonshastighet av små oppløste stoffer per økt som for HD: 70-80 % for urea (60 dalton (da) . Ved å bruke b2M som en løst stoffmarkør for større uremiske toksiner, har det blitt vist i en kontrollert studie at reduksjonsraten for b2M per økt var 20-30 % høyere med OL-HDF enn med høyflux HD (72,7 versus 49,7 %). og at regelmessig bruk av OL-HDF reduserer sirkulerende nivåer av predialyse b2M betydelig (medianverdi 20 mg/l) Det er også vist at OL-HDF kan fjerne større oppløste stoffer som myoglobin (16 kDa) og retinolbindende protein (25 kDa). Kapasiteten til å fjerne mellomstore peptidstoffer er positivt korrelert til den konvektive klaringen og mengden væske som byttes ut per økt, og det er den forbedrede konvektive klaringen oppnådd av OL-HDF som er den primære mekanismen for å fjerne større uremiske stoffer. . Det har også blitt vist at OL-HDF reduserer de sirkulerende nivåene av avanserte glykeringssluttprodukter som antas å være antydet i dialyserelaterte komplikasjoner til langtidsdialysepasienter. Nylig ble det gjennomført en stor observasjonskohortstudie med robuste justeringer for demografiske og komorbide forvirrende faktorer. viste en sammenheng med lavere dødelighetsrisiko for OL-HDF. I sin studie fant de at OL-HDF-gruppen som mottok høyere væskevolumutveksling (> 15 l per økt) hadde en signifikant og betydelig redusert risiko for død (RR=0,65, P=0,01) Et stort antall beholdte større oppløste stoffer og proteinbundne forbindelser er involvert i uremisk toksisitet. Blant dem som p-kresol og indolsulfat etc, som ser ut til å være relatert til skadelige biologiske og kliniske effekter, men som er vanskelige å fjerne ved dialyse. Spesielt representerer proteinbundne toksiner en utfordring for ekstrakorporale nyreerstatningsstrategier fordi bare det ubundne, for det meste lavmolekylære oppløste stoffet kan passere nåværende dialysemembraner mens den bundne fraksjonen beholdes. p-kresol og indoksylsulfat (IS) er blant de hyppigst studerte proteinbundne toksinene hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet. . I likhet med andre proteinbundne forbindelser fjernes p-kresylsulfat (PCS) dårlig ved hemodialyse på grunn av dets proteinbinding og dets høye forhold mellom distribusjonsvolum og clearance. Sammenlignet med lavfluks, forbedrer høyflux dialysemembraner generelt ikke elimineringen av proteinbundne toksiner, mens albuminlekkende superfluksmembraner er overlegne, spesielt når det gjelder fjerning av indoksylsulfat (IS). En tidligere studie antydet at noen proteinbundne oppløste stoffer (p-kresol) kan bli mer effektivt fjernet ved høyeffektiv HDF enn ved høyflux HD, mens avvikende resultat ble antydet av en nylig studie. Uremiske toksiner akkumuleres og fører til uremisk syndrom som glomerulære filtreringshastigheten synker. Tidligere studier, inkludert Hemodialysis (HEMO) studien og Adequacy of Dialysis Mexico (ADMEX) studien, viste at økt fjerning av vannløselige oppløste stoffer over gjeldende mål ikke reduserte dødeligheten hos dialysepasienter. Dette funnet indikerer at uremiske stoffer, annet enn små vannløselige molekyler, kan spille en rolle i pasientens utfall. Noen nyere studier antydet at hos ikke-diabetikere på hemodialyse er serumkonsentrasjonen av fri p-kresol signifikant assosiert med kardiovaskulær sykdom og kan bidra til å forutsi total dødelighet i denne pasientgruppen. Sammenhengen mellom p-kresylsulfat (PCS), den viktigste in vivo-metabolitten til p-kresol, med vaskulær sykdom i uremi kan være avledet fra dets pro-inflammatoriske effekt på ustimulerte leukocytter som fører til oksidativt stress og følgelig åreforkalkning. En in vitro-studie avslørte at p-kresol også reduserer den respiratoriske eksplosjonsaktiviteten til fagocytter, hemmer blodplateaktiverende faktorsyntese og reduserer endotelcellerespons på inflammatoriske cytokiner. Ytterligere bevis har indikert at p-kresol spiller en stor rolle i endotelial dysfunksjon, som er karakteristisk for uremisk syndrom. På samme måte kan IS ha en betydelig rolle i vaskulær sykdom og høyere dødelighet observert hos CKD-pasienter. Bortsett fra noen tidligere studier som rapporterte de toksiske biologiske effektene av IS, har det blitt rapportert at IS (i lignende konsentrasjoner som de som finnes hos CKD-pasienter) er i stand til å hemme endotelcelleproliferasjon og dermed svekke endotelets selvhelbredende evne. Yamamoto et al. viste at IS kan stimulere spredningen av rotte vaskulære glatte muskulære celler in vitro. Det ble senere demonstrert at IS induserer aortaforkalkning in vivo i en rottemodell for hypertensjon, med aortaveggfortykkelse og ekspresjon av osteoblastspesifikke proteiner. Siden 1991 har den karbonholdige adsorbenten AST-120 vært tilgjengelig for å behandle pasienter med kronisk nyresykdom ( CKD) i Japan. Likevel er det ikke vanlig i mange land. I dyremodeller av CKD fjerner AST-120 uremiske toksiner og reduserer oksidativt. For år siden hadde Niwa et al vist at AST-120 var effektiv til å redusere serumkonsentrasjonen av albuminbundet indoksylsulfat hos hemodialysepasienter ved adsorpsjon av indol i tarmen, og at det lindret kløe hos hemodialysepasienter med generalisert kløe. Det er bemerkelsesverdig at AST-120 som adsorberer hydrofobe uremiske toksiner som IS og demper det oksidative stresset som genereres av sistnevnte - har vist seg å gunstig påvirke CKD og de relaterte kardiovaskulære utfallene i dyre- og kliniske studier. Følgelig, i en CKD-rottemodell der oksidativt stress ble indusert av adriamycin, Fujii et al. viste at rottene behandlet med AST-120 hadde lavere nivåer av IS, mindre hjerte- og venstre ventrikkelvolum, hjertefibrose og lavere histologisk ekspresjon og urinutskillelse av oksidative stressmarkører enn ubehandlede kontroller, til tross for at de hadde lignende nyrefunksjon. I tråd med disse funnene var det rapportert at AST-120 gitt til CKD-pasienter før dialysestart forbedret deres totale overlevelse sammenlignet med CKD-pasienter som AST-120 ikke ble administrert til. Til slutt, i en nylig studie der AST-120 ble administrert til predialyse CKD-pasienter i 2 år, ble en signifikant reduksjon i carotis intimamedia-tykkelse og PWV rapportert i AST-120-gruppen sammenlignet med de som ikke fikk AST-120. I denne studien forsøkte etterforskerne å sammenligne effekten av lave og høye erstatningsvolumer på fjerning av proteinbundne toksiner og LMW-proteiner hos utbredte ESRD-pasienter som mottok online høyeffektiv hemodiafiltrering etter fortynning. I tillegg evaluerer etterforskerne effekten av adsorptive tiltak, AST-120, på den inflammatoriske og oksidative statusen til dialysepasienter.

Forskningsdesign og metoder

Pasienter 30 stabile kroniske dialysepasienter som får OL-HDF-pasienter som har vært behandlet i > 3 måneder vil bli inkludert i denne studien. Kun ikke-røykende pasienter uten nylige infeksjoner og uten inntak av antibiotika eller immunsuppressive midler de siste 2 ukene før studien vil bli valgt.

Studere design

Studien vil bli utført som en case-kontroll studie. Stabil kronisk nyresykdom stadium 5 pasienter på regelmessig tre ganger ukentlig vedlikeholdsdialyse ble registrert i studien etter at de hadde gitt skriftlig informert samtykke. Pasientens samtidige medisiner ble fortsatt på uendret måte. Hver pasient gjennomgikk tilfeldig én studieuke med tre påfølgende hemodiafiltreringsbehandlinger med polysulfondialysemembranen. Hemodiafiltrering ble utført ved bruk av Fresenius 4008 H-monitorer (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Tyskland). Ultrafiltreringsstrømningshastigheten (QUF) for hver økt ble satt i henhold til den individuelle pasientens interdialytiske vektøkning. Antikoagulasjon ble utført ved uendret adopsjon av den tidligere rutinemessige hepariniseringen. Behandlingsvarighet, QB og QD, samt infusjonsstrømningshastigheten (QI) i post-fortynning hemodiafiltrering ble holdt konstant for hver pasient i 3 måneder. Ved den stille studien ble pasientene holdt konstant for hver pasient. som mottok OL-HDF ble randomisert i 2 armer, nemlig de med erstatningsvolum ≦ 15 L & > 15 L. Etter 2 måneder vil erstatningsvolumet til gruppen med < 15 L erstatningsvolum økes til > 15 L i ytterligere 2 måneder (Gruppe A). De med >15 L erstatningsvolum vil bli holdt uendret (gruppe B). Etter ytterligere 2 måneder vil pasienter i gruppe A randomiseres til å ta AST-120 i 3 måneder som vist i figur 1. Alle blodprøver vil bli samlet under midtukedialyse fra AV-fistelen, umiddelbart etter innsetting av dialysekanylen, men før administrering av heparin. Blod ble tatt før dialyse ved 3 anledninger, nemlig måned 0, 3 og 6 m. Blod før dialyse ble tatt. Blod ble tatt i 4 cc Venoject II-rør og sentrifugert (10 min, 3000 r.p.m.). Serum ble umiddelbart lagret ved -20°C inntil det ble analysert.