Effekt af erstatningsvolumen af ​​hæmodiafiltration og AST-120 på toksiner, oxidativ stress og mikroinflammation

Baggrund

Højt konvektionsvolumen OL-HDF-teknikker udgør fremskridt hen imod nyreudskiftningsterapi, som mest ligner den oprindelige nyre. Disse teknikker tilbyder en højere clearance af uremiske stoffer med et større udvalg af molekylstørrelser, de kræver brug af biokompatible membraner og ultraren dialysevæske, hvilket er blevet forbundet med yderligere kliniske fordele. OL-HDF's overlegenhed i forhold til HD er blevet foreslået af resultaterne af adskillige undersøgelser. Kapaciteten til fjernelse af opløste stoffer af uremiske toksiner forbedres ved substitution med enorm volumen med OL-HDF. De fleste kliniske undersøgelser er enige om, at OL-HDF tillader en tilsvarende eller lidt større reduktionshastighed af små opløste stoffer pr. session som for HD: 70-80 % for urinstof (60 dalton (da) . Ved at bruge b2M som en opløst stofmarkør for større uremiske toksiner, er det blevet vist i en kontrolleret undersøgelse, at reduktionsraten af ​​b2M pr. session var 20-30 % højere med OL-HDF end med højflux HD (72,7 versus 49,7 %), og at regelmæssig brug af OL-HDF signifikant reducerer cirkulerende niveauer af prædialyse b2M (medianværdi 20 mg/l) Det er også blevet vist, at OL-HDF kan fjerne større opløste stoffer såsom myoglobin (16 kDa) og retinolbindende protein (25 kDa). Kapaciteten til at fjerne mellemstore peptidstoffer er positivt korreleret til den konvektive clearance og mængden af ​​væske, der udveksles pr. session, og det er den forbedrede konvektiv clearance opnået af OL-HDF, der er den primære mekanisme til fjernelse af større uremiske stoffer. . Det er også blevet vist, at OL-HDF reducerer de cirkulerende niveauer af avancerede glykeringsslutprodukter, der formodes impliceret i de dialyserelaterede komplikationer af langtidsdialysepatienter. viste en sammenhæng med lavere dødelighedsrisiko for OL-HDF. I deres undersøgelse fandt de, at OL-HDF-gruppen, der modtog den højere væskevolumenudveksling (> 15 l pr. session), havde en signifikant og væsentligt reduceret risiko for død (RR=0,65, P=0,01). Et stort antal tilbageholdte større opløste stoffer og proteinbundne forbindelser er involveret i uremisk toksicitet. Blandt dem, såsom p-cresol og indolsulfat osv., som synes at være relateret til skadelige biologiske og kliniske virkninger, men som er svære at fjerne ved dialyse. Især proteinbundne toksiner repræsenterer en udfordring for ekstrakorporale nyreudskiftningsstrategier, fordi kun det ubundne, for det meste lavmolekylære opløst stof kan passere nuværende dialysemembraner, mens den bundne fraktion bibeholdes. p-cresol og indoxylsulfat (IS) er blandt de hyppigst undersøgte proteinbundne toksiner hos patienter med nyresygdom i slutstadiet. . I lighed med andre proteinbundne forbindelser fjernes p-cresylsulfat (PCS) dårligt ved hæmodialyse på grund af dets proteinbinding og dets høje forhold mellem distributionsvolumen og clearance. Sammenlignet med lavflux forbedrer high-flux dialysemembraner generelt ikke elimineringen af ​​proteinbundne toksiner, mens albumin-lækkende superfluxmembraner er overlegne, især til at fjerne indoxylsulfat (IS). En tidligere undersøgelse foreslog, at nogle proteinbundne opløste stoffer (p-cresol) kan fjernes mere effektivt ved højeffektiv HDF end ved højflux HD, mens uoverensstemmelser blev foreslået af en nylig undersøgelse. Uræmiske toksiner akkumuleres og fører til uræmisk syndrom som glomerulære filtrationshastigheden falder. Tidligere undersøgelser, herunder hæmodialyse (HEMO) forsøget og Adequacy of Dialysis Mexico (ADMEX) forsøget, viste, at øget fjernelse af vandopløselige opløste stoffer over det nuværende mål ikke reducerede dødeligheden hos dialysepatienter. Dette fund indikerer, at uremiske opløste stoffer, bortset fra små vandopløselige molekyler, kan spille en rolle i patientens udfald. Nogle nyere undersøgelser antydede, at hos ikke-diabetikere i hæmodialyse er den frie p-cresol serumkoncentration signifikant forbundet med kardiovaskulær sygdom og kan hjælpe med at forudsige den samlede dødelighed i denne patientgruppe. Sammenhængen mellem p-cresylsulfat (PCS), den vigtigste in vivo-metabolit af p-cresol, med vaskulær sygdom i uræmi kan være afledt af dets pro-inflammatoriske virkning på ustimulerede leukocytter, hvilket fører til oxidativt stress og som følge heraf åreforkalkning. En in vitro undersøgelse afslørede, at p-cresol også sænker fagocytternes respiratoriske udbrudsaktivitet, hæmmer syntese af blodpladeaktiverende faktor og reducerer endotelcellerespons på inflammatoriske cytokiner. Yderligere beviser har indikeret, at p-cresol spiller en stor rolle i endothelial dysfunktion, som er karakteristisk for uremisk syndrom. Tilsvarende kan IS have en væsentlig rolle i den vaskulære sygdom og højere dødelighed observeret hos CKD-patienter. Bortset fra nogle tidligere undersøgelser, der rapporterede de toksiske biologiske virkninger af IS, er det blevet rapporteret, at IS (ved lignende koncentrationer som dem, der findes hos CKD-patienter) er i stand til at hæmme endotelcelleproliferation og dermed svække endotelets selvhelbredende evne. Yamamoto et al. viste, at IS kan stimulere proliferationen af ​​rotte vaskulære glatte muskulære celler in vitro. Det blev efterfølgende påvist, at IS inducerer aortaforkalkning in vivo i en rottemodel for hypertension, med aortavægsfortykkelse og ekspression af osteoblast-specifikke proteiner. Siden 1991 har den kulholdige adsorbent AST-120 været tilgængelig til behandling af patienter med kronisk nyresygdom ( CKD) i Japan. Ikke desto mindre er det ikke almindeligt brugt i mange lande. I dyremodeller af CKD fjerner AST-120 uremiske toksiner og reducerer oxidativ. For år siden havde Niwa et al vist, at AST-120 var effektivt til at reducere serumkoncentrationen af ​​albuminbundet indoxylsulfat hos hæmodialysepatienter ved adsorption af indol i tarmene, og at det lindrede kløe hos hæmodialysepatienter med generaliseret kløe. Det er bemærkelsesværdigt, at AST-120, som adsorberer hydrofobe uremiske toksiner såsom IS og dæmper det oxidative stress, der genereres af sidstnævnte, har vist sig at have en positiv indflydelse på CKD og de relaterede kardiovaskulære resultater i dyre- og kliniske undersøgelser. I overensstemmelse hermed, i en CKD-rottemodel, hvor oxidativt stress blev induceret af adriamycin, Fujii et al. viste, at rotterne behandlet med AST-120 havde lavere niveauer af IS, mindre hjerte- og venstre ventrikelvolumener, hjertefibrose og lavere histologisk ekspression og urinudskillelse af oxidative stressmarkører end ikke-behandlede kontroller, på trods af at de havde lignende nyrefunktion. I overensstemmelse med disse resultater var det blevet rapporteret, at AST-120 givet til CKD-patienter før dialysestart forbedrede deres samlede overlevelsesrater sammenlignet med CKD-patienter, til hvem AST-120 ikke blev administreret. Endelig blev der i en nylig undersøgelse, hvor AST-120 blev administreret til prædialyse CKD-patienter i 2 år, rapporteret en signifikant reduktion i carotis intimamedia-tykkelsen og PWV i AST-120-gruppen sammenlignet med dem, der ikke fik AST-120. I denne undersøgelse forsøgte efterforskerne at sammenligne virkningerne af lave og høje erstatningsvolumener på fjernelse af proteinbundne toksiner og LMW-proteiner hos fremherskende ESRD-patienter, der modtog online højeffektiv post-fortynding hæmodiafiltration. Derudover evaluerer efterforskerne effekten af ​​adsorptive foranstaltninger, AST-120, på den inflammatoriske og oxidative status hos dialysepatienter.

Forskningsdesign og metoder

Patienter 30 stabile kroniske dialysepatienter, der modtager OL-HDF-patienter, som har været behandlet i > 3 måneder, vil blive inkluderet i denne undersøgelse. Kun ikke-rygende patienter uden nylige infektioner og uden indtagelse af antibiotika eller immunsuppressive midler inden for de sidste 2 uger før undersøgelsen vil blive udvalgt.

Studere design

Undersøgelsen vil blive udført som et case-kontrolstudie. Stabil kronisk nyresygdom stadium 5-patienter i regelmæssig vedligeholdelsesdialyse tre gange om ugen blev optaget i undersøgelsen, efter at de havde givet skriftligt informeret samtykke. Patientens samtidige medicinering blev fortsat på uændret måde. Hver patient gennemgik tilfældigt en undersøgelsesuge med tre på hinanden følgende hæmodiafiltreringsbehandlinger med polysulfondialysemembranen. Hæmodiafiltrering blev udført ved hjælp af Fresenius 4008 H monitorer (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Tyskland). Ultrafiltreringsflowhastigheden (QUF) for hver session blev indstillet i henhold til den individuelle patients interdialytiske vægtforøgelse. Antikoagulation blev udført ved uændret overtagelse af den tidligere rutinemæssige heparinisering. Behandlingsvarighed, QB og QD, såvel som infusionsflowhastigheden (QI) i post-fortynding hæmodiafiltration blev holdt konstant for hver patient i 3 måneder. Ved den tavse undersøgelse, patienter modtager OL-HDF blev randomiseret i 2 arme, nemlig dem med erstatningsvolumen ≦ 15 L & > 15 L. Efter 2 måneder vil erstatningsvolumenet for gruppen med < 15 L erstatningsvolumener øges til > 15 L i yderligere 2 måneder (Gruppe A). Dem med >15 L erstatningsvolumener vil blive holdt uændret (Gruppe B). Efter yderligere 2 måneder vil patienter i gruppe A blive randomiseret til at tage AST-120 i 3 måneder som vist i figur 1. Alle prøver vil blive opsamlet under midtugedialysen fra AV-fistelen, umiddelbart efter indsættelsen af ​​dialysekanylen, men før administration af heparin. Der blev taget blod før dialyse 3 gange, nemlig måned 0, 3 og 6 m. Blod før dialyse blev udtaget. Blod blev udtaget i 4 cc Venoject II-rør og centrifugeret (10 min, 3000 r.p.m.). Serum blev straks opbevaret ved -20°C indtil analyseret.