Effetto del volume di sostituzione dell'emodiafiltrazione e dell'AST-120 su tossine, stress ossidativo e microinfiammazione

Sfondo

Le tecniche OL-HDF ad alto volume di convezione costituiscono un progresso verso la terapia sostitutiva renale che è molto simile al rene nativo. Queste tecniche offrono una maggiore clearance delle sostanze uremiche con una gamma più ampia di dimensioni molecolari, richiedono l'uso di membrane biocompatibili e liquido di dialisi ultrapuro, che è stato associato a ulteriori benefici clinici. La superiorità di OL-HDF rispetto a HD è stata suggerita dai risultati di diversi studi. La capacità di rimozione dei soluti delle tossine uremiche è potenziata dall'enorme sostituzione del volume con OL-HDF. La maggior parte degli studi clinici concorda sul fatto che l'OL-HDF consente un tasso di riduzione dei piccoli soluti simile o leggermente superiore a quello dell'HD: 70-80% per l'urea (60 dalton (da) . Utilizzando b2M come marcatore soluto di tossine uremiche più grandi, è stato dimostrato in uno studio controllato che il rapporto di riduzione di b2M per sessione era del 20-30% più alto con OL-HDF rispetto a HD ad alto flusso (72,7 contro 49,7%), e che l'uso regolare di OL-HDF riduce significativamente i livelli circolanti di predialisi b2M (valore mediano 20 mg/l). kDa). La capacità di rimuovere le sostanze peptidiche di medie dimensioni è positivamente correlata alla clearance convettiva e alla quantità di fluido scambiato per sessione, ed è la maggiore clearance convettiva raggiunta dall'OL-HDF che è il meccanismo principale per la rimozione dei soluti uremici più grandi . È stato anche dimostrato che OL-HDF riduce i livelli circolanti di prodotti finali della glicazione avanzata che sono presumibilmente implicati nelle complicanze correlate alla dialisi dei pazienti in dialisi a lungo termine. ha mostrato un'associazione con un minor rischio di mortalità per OL-HDF. Nel loro studio, hanno scoperto che il gruppo OL-HDF che riceveva lo scambio di volume di liquidi più elevato (> 15 l per sessione) aveva un rischio di morte significativamente e sostanzialmente ridotto (RR=0,65, P = 0,01). Un gran numero di soluti più grandi trattenuti e composti legati alle proteine ​​sono coinvolti nella tossicità uremica. Tra questi come il p-cresolo e l'indolo solfato ecc., che sembrano essere correlati a effetti biologici e clinici deleteri ma sono difficili da rimuovere con la dialisi. In particolare, le tossine legate alle proteine ​​rappresentano una sfida per le strategie di sostituzione renale extracorporea perché solo il soluto non legato, per lo più a basso peso molecolare, può passare le attuali membrane di dialisi mentre la frazione legata viene trattenuta. Il p-cresolo e l'indossilsolfato (IS) sono tra le tossine legate alle proteine ​​più frequentemente studiate nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale. . Simile ad altri composti legati alle proteine, il p-cresil solfato (PCS) è scarsamente rimosso dall'emodialisi a causa del suo legame proteico e del suo elevato rapporto tra volume di distribuzione e clearance . Rispetto alle membrane per dialisi a basso flusso, quelle ad alto flusso generalmente non migliorano l'eliminazione delle tossine legate alle proteine, mentre le membrane super-flusso che perdono albumina sono superiori soprattutto nella rimozione dell'indossilsolfato (IS). Uno studio precedente ha suggerito che alcuni soluti legati alle proteine ​​(p-cresolo) possono essere rimossi in modo più efficiente dall'HDF ad alta efficienza rispetto all'HD ad alto flusso, mentre un risultato discrepante è stato suggerito da uno studio recente. Le tossine uremiche si accumulano e portano alla sindrome uremica come il glomerulare la velocità di filtrazione diminuisce. Studi precedenti, tra cui lo studio Hemodialysis (HEMO) e lo studio Adequacy of Dialysis Mexico (ADMEX), hanno dimostrato che l'aumento della rimozione di soluti idrosolubili al di sopra dell'obiettivo attuale non ha ridotto la mortalità nei pazienti in dialisi. Questa scoperta indica che i soluti uremici, diversi dalle piccole molecole idrosolubili, possono svolgere un ruolo nell'esito del paziente. Alcuni studi recenti hanno suggerito che nei non diabetici in emodialisi, la concentrazione sierica di p-cresolo libero è significativamente associata alle malattie cardiovascolari e può aiutare a prevedere la mortalità complessiva in questo gruppo di pazienti. L'interrelazione del p-cresil solfato (PCS), il principale metabolita in vivo del p-cresolo, con la malattia vascolare nell'uremia può essere derivata dal suo effetto pro-infiammatorio sui leucociti non stimolati che porta allo stress ossidativo e, di conseguenza, all'aterosclerosi. Uno studio in vitro ha rivelato che il p-cresolo deprime anche l'attività di burst respiratorio dei fagociti, inibisce la sintesi del fattore di attivazione piastrinica e riduce la risposta delle cellule endoteliali alle citochine infiammatorie. Ulteriori prove hanno indicato che il p-cresolo svolge un ruolo importante nella disfunzione endoteliale, che è una caratteristica della sindrome uremica. Allo stesso modo, l'IS può avere un ruolo significativo nella malattia vascolare e nella maggiore mortalità osservata nei pazienti con CKD. A parte alcuni studi precedenti che riportavano gli effetti biologici tossici dell'IS, è stato riportato che l'IS (a concentrazioni simili a quelle trovate nei pazienti con CKD) è in grado di inibire la proliferazione delle cellule endoteliali e quindi di compromettere la capacità di auto-guarigione dell'endotelio. Yamamoto et al. ha mostrato che l'IS può stimolare la proliferazione di cellule muscolari lisce vascolari di ratto in vitro . Successivamente è stato dimostrato che l'IS induce calcificazione aortica in vivo in un modello di ratto di ipertensione, con ispessimento della parete aortica ed espressione di proteine ​​specifiche degli osteoblasti. Dal 1991, l'adsorbente carbonioso AST-120 è disponibile per il trattamento di pazienti con malattia renale cronica ( CKD) in Giappone. Tuttavia, in molti paesi non è comunemente usato. Nei modelli animali di CKD, AST-120 rimuove le tossine uremiche e riduce l'ossidazione. Anni fa, Niwa et al avevano dimostrato che l'AST-120 era efficace nel ridurre la concentrazione sierica di indossil solfato legato all'albumina nei pazienti in emodialisi mediante adsorbimento di indolo nell'intestino e che alleviava il prurito nei pazienti in emodialisi con prurito generalizzato. È interessante notare che l'AST-120 che adsorbe le tossine uremiche idrofobiche come l'IS e attenua lo stress ossidativo generato da quest'ultimo, ha dimostrato di influenzare favorevolmente la CKD e i relativi esiti cardiovascolari negli studi sugli animali e clinici. Di conseguenza, in un modello di ratto CKD in cui lo stress ossidativo è stato indotto dall'adriamicina, Fujii et al. dimostrato che i ratti trattati con AST-120 avevano livelli più bassi di IS, volumi cardiaci e ventricolari sinistri più piccoli, fibrosi cardiaca e minore espressione istologica ed escrezione urinaria di marcatori di stress ossidativo rispetto ai controlli non trattati, nonostante avessero una funzione renale simile. In linea con questi risultati, è stato riportato che l'AST-120 somministrato a pazienti con CKD prima dell'inizio della dialisi ha migliorato i loro tassi di sopravvivenza globale rispetto ai pazienti con CKD a cui AST-120 non è stato somministrato. Infine, in un recente studio in cui AST-120 è stato somministrato a pazienti con CKD predialisi per 2 anni, è stata riportata una significativa riduzione dello spessore dell'intimamedia carotidea e del PWV nel gruppo AST-120 rispetto a quelli che non ricevevano AST-120. Nel presente studio, i ricercatori hanno tentato di confrontare gli effetti di volumi di sostituzione bassi e alti sulla rimozione delle tossine legate alle proteine ​​e delle proteine ​​LMW nei pazienti ESRD prevalenti che ricevevano emodiafiltrazione post-diluizione online ad alta efficienza. Inoltre, i ricercatori valutano l'effetto delle misure di adsorbimento, AST-120, sullo stato infiammatorio e ossidativo dei pazienti in dialisi.

Disegno e metodi della ricerca

Pazienti 30 pazienti in dialisi cronica stabile che ricevono pazienti OL-HDF che erano stati trattati per> 3 mesi saranno inclusi in questo studio. Verranno selezionati solo pazienti non fumatori senza infezioni recenti e senza assunzione di antibiotici o agenti immunosoppressori nelle ultime 2 settimane prima dello studio.

Progettazione dello studio

Lo studio sarà condotto come studio caso-controllo. Sono stati arruolati nello studio pazienti con malattia renale cronica stabile allo stadio 5 in dialisi regolare di mantenimento tre volte alla settimana dopo aver fornito il consenso informato scritto. I farmaci concomitanti del paziente sono stati continuati in modo invariato. Ogni paziente è stato sottoposto in modo casuale a una settimana di studio di tre trattamenti consecutivi di emodiafiltrazione con la membrana per dialisi in polisulfone. L'emodiafiltrazione è stata eseguita utilizzando i monitor Fresenius 4008 H (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Germania). La velocità di flusso di ultrafiltrazione (QUF) di ciascuna sessione è stata impostata in base all'aumento di peso interdialitico del singolo paziente. L'anticoagulazione è stata eseguita adottando invariata la precedente eparinizzazione di routine La durata del trattamento, QB e QD, nonché la velocità del flusso di infusione (QI) nell'emodiafiltrazione post-diluizione sono state mantenute costanti per ciascun paziente per 3 mesi. che ricevono OL-HDF sono stati randomizzati in 2 bracci, vale a dire quelli con volume di sostituzione ≦ 15 L e > 15 L. Dopo 2 mesi, il volume di sostituzione del gruppo con volumi di sostituzione < 15 L sarà aumentato a > 15 L per altri 2 mesi (Gruppo A). Quelli con volumi di sostituzione >15 L saranno mantenuti invariati (Gruppo B). Dopo altri 2 mesi, i pazienti del gruppo A saranno randomizzati a prendere AST-120 per 3 mesi come mostrato nella Figura 1. Tutti i campioni di sangue saranno raccolti durante la dialisi infrasettimanale dalla fistola AV, immediatamente dopo l'inserimento della cannula per dialisi ma prima la somministrazione di eparina. Il sangue è stato raccolto prima della dialisi in 3 occasioni, vale a dire il mese 0, 3 e 6 m. Il sangue prima della dialisi è stato prelevato Il sangue è stato campionato in provette Venoject II da 4 cc e centrifugato (10 min, 3000 giri/min). Il siero è stato immediatamente conservato a -20°C fino al dosaggio.