Wirkung des Ersatzvolumens von Hämodiafiltration und AST-120 auf Toxine, oxidativen Stress und Mikroentzündung

Hintergrund

OL-HDF-Techniken mit hohem Konvektionsvolumen stellen einen Fortschritt in Richtung einer Nierenersatztherapie dar, die der nativen Niere am ähnlichsten ist. Diese Techniken bieten eine höhere Clearance von urämischen Substanzen mit einer größeren Bandbreite an Molekülgrößen, sie erfordern die Verwendung von biokompatiblen Membranen und ultrareiner Dialyseflüssigkeit, was mit zusätzlichen klinischen Vorteilen in Verbindung gebracht wurde. Die Überlegenheit von OL-HDF gegenüber HD wurde durch die Ergebnisse mehrerer Studien nahegelegt. Die Kapazität zur Entfernung von gelösten Stoffen von urämischen Toxinen wird durch eine große Volumensubstitution mit OL-HDF verbessert. Die meisten klinischen Studien stimmen darin überein, dass OL-HDF eine ähnliche oder etwas größere Reduktionsrate von kleinen gelösten Stoffen pro Sitzung erlaubt wie die von HD: 70-80 % für Harnstoff (60 Dalton (da). Unter Verwendung von b2M als gelöstem Marker größerer urämischer Toxine wurde in einer kontrollierten Studie gezeigt, dass das Reduktionsverhältnis von b2M pro Sitzung bei OL-HDF um 20-30 % höher war als bei High-Flux-HD (72,7 gegenüber 49,7 %). und dass die regelmäßige Anwendung von OL-HDF die zirkulierenden Spiegel von Prädialyse b2M (Medianwert 20 mg/l) signifikant reduziert. Es wurde auch gezeigt, dass OL-HDF größere gelöste Stoffe wie Myoglobin (16 kDa) und Retinol-bindendes Protein (25 kDa). Die Fähigkeit, mittelgroße Peptidsubstanzen zu entfernen, korreliert positiv mit der konvektiven Clearance und der pro Sitzung ausgetauschten Flüssigkeitsmenge, und es ist die verbesserte konvektive Clearance, die durch OL-HDF erreicht wird, die der primäre Mechanismus zum Entfernen größerer urämischer gelöster Stoffe ist . Es wurde auch gezeigt, dass OL-HDF die zirkulierenden Mengen von Endprodukten der fortgeschrittenen Glykation reduziert, die mutmaßlich mit den dialysebedingten Komplikationen von Langzeitdialysepatienten in Verbindung gebracht werden zeigten eine Assoziation mit einem geringeren Sterblichkeitsrisiko für OL-HDF. In ihrer Studie fanden sie heraus, dass die OL-HDF-Gruppe, die den höheren Flüssigkeitsvolumenaustausch (> 15 l pro Sitzung) erhielt, ein signifikant und wesentlich geringeres Sterberisiko hatte (RR = 0,65, P = 0,01). Eine große Anzahl zurückgehaltener größerer gelöster Stoffe und proteingebundener Verbindungen ist an der urämischen Toxizität beteiligt. Darunter p-Kresol und Indolsulfat usw., die mit nachteiligen biologischen und klinischen Wirkungen in Verbindung zu stehen scheinen, aber durch Dialyse schwer zu entfernen sind. Insbesondere proteingebundene Toxine stellen eine Herausforderung für extrakorporale Nierenersatzstrategien dar, da nur der ungebundene, meist niedermolekulare gelöste Stoff aktuelle Dialysemembranen passieren kann, während der gebundene Anteil zurückgehalten wird. p-Kresol und Indoxylsulfat (IS) gehören zu den am häufigsten untersuchten proteingebundenen Toxinen bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium. . Ähnlich wie andere proteingebundene Verbindungen wird p-Kresylsulfat (PCS) aufgrund seiner Proteinbindung und seines hohen Verhältnisses von Verteilungsvolumen zu Clearance schlecht durch Hämodialyse entfernt. Im Vergleich zu Low-Flux-, High-Flux-Dialysemembranen wird die Elimination von proteingebundenen Toxinen im Allgemeinen nicht verbessert, während albuminleckende Super-Flux-Membranen insbesondere bei der Entfernung von Indoxylsulfat (IS) überlegen sind. Eine frühere Studie deutete darauf hin, dass einige proteingebundene gelöste Stoffe (p-Cresol) durch hocheffiziente HDF effizienter entfernt werden können als durch Highflux HD, während eine kürzlich durchgeführte Studie auf ein abweichendes Ergebnis hindeutete Die Filtrationsleistung sinkt. Frühere Studien, einschließlich der Hemodialysis (HEMO)-Studie und der Adequacy of Dialysis Mexico (ADMEX)-Studie, zeigten, dass eine Erhöhung der Entfernung wasserlöslicher gelöster Stoffe über das aktuelle Ziel hinaus die Sterblichkeit bei Dialysepatienten nicht senkte. Dieser Befund weist darauf hin, dass andere urämische gelöste Stoffe als kleine wasserlösliche Moleküle eine Rolle für das Behandlungsergebnis spielen können. Einige neuere Studien legten nahe, dass bei Nicht-Diabetikern unter Hämodialyse die Serumkonzentration von freiem p-Cresol signifikant mit kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert ist und bei der Vorhersage der Gesamtsterblichkeit in dieser Patientengruppe helfen kann. Die Wechselbeziehung von p-Kresylsulfat (PCS), dem wichtigsten In-vivo-Metaboliten von p-Kresol, mit Gefäßerkrankungen bei Urämie kann aus seiner entzündungsfördernden Wirkung auf nicht stimulierte Leukozyten abgeleitet werden, die zu oxidativem Stress und folglich zu Arteriosklerose führt. Eine In-vitro-Studie zeigte, dass p-Cresol auch die respiratorische Burst-Aktivität von Phagozyten unterdrückt, die Synthese von Blutplättchen-aktivierenden Faktoren hemmt und die Reaktion der Endothelzellen auf entzündliche Zytokine verringert. Weitere Beweise haben gezeigt, dass p-Cresol eine Hauptrolle bei der endothelialen Dysfunktion spielt, die ein Merkmal des urämischen Syndroms ist. In ähnlicher Weise kann IS eine bedeutende Rolle bei der bei CKD-Patienten beobachteten Gefäßerkrankung und höheren Sterblichkeit spielen. Abgesehen von einigen früheren Studien, die über die toxischen biologischen Wirkungen von IS berichteten, wurde berichtet, dass IS (bei ähnlichen Konzentrationen wie bei CNE-Patienten) in der Lage ist, die Proliferation von Endothelzellen zu hemmen und somit die Selbstheilungsfähigkeit des Endothels zu beeinträchtigen . Yamamotoet al. zeigten, dass IS die Proliferation glatter Gefäßmuskelzellen der Ratte in vitro stimulieren kann. Anschließend wurde gezeigt, dass IS in vivo in einem Rattenmodell für Bluthochdruck Aortenverkalkung mit Verdickung der Aortenwand und der Expression von Osteoblasten-spezifischen Proteinen induziert. Seit 1991 ist das kohlenstoffhaltige Adsorbens AST-120 zur Behandlung von Patienten mit chronischer Nierenerkrankung verfügbar ( CNE) in Japan. Dennoch wird es in vielen Ländern nicht allgemein verwendet. In Tiermodellen von CNI entfernt AST-120 urämische Toxine und reduziert oxidative. Vor Jahren hatten Niwa et al. gezeigt, dass AST-120 die Serumkonzentration von albumingebundenem Indoxylsulfat bei Hämodialysepatienten durch Adsorption von Indol im Darm wirksam reduziert und den Juckreiz bei Hämodialysepatienten mit generalisiertem Juckreiz lindert. Es ist bemerkenswert, dass AST-120, das hydrophobe urämische Toxine wie IS adsorbiert und den durch letzteres erzeugten oxidativen Stress dämpft, in tierexperimentellen und klinischen Studien gezeigt hat, dass es CKD und die damit verbundenen kardiovaskulären Ergebnisse günstig beeinflusst. Dementsprechend haben Fujii et al. zeigten, dass die mit AST-120 behandelten Ratten niedrigere IS-Werte, kleinere Herz- und linksventrikuläre Volumina, Herzfibrose und eine geringere histologische Expression und Urinausscheidung von oxidativen Stressmarkern aufwiesen als unbehandelte Kontrollen, obwohl sie eine ähnliche Nierenfunktion hatten. In Übereinstimmung mit diesen Ergebnissen wurde berichtet, dass AST-120, das CKD-Patienten vor Beginn der Dialyse verabreicht wurde, ihre Gesamtüberlebensraten im Vergleich zu CKD-Patienten verbesserte, denen AST-120 nicht verabreicht wurde. Schließlich wurde in einer kürzlich durchgeführten Studie, in der AST-120 CKD-Patienten vor der Dialyse für 2 Jahre verabreicht wurde, eine signifikante Verringerung der Karotis-Intimamedia-Dicke und des PWV in der AST-120-Gruppe im Vergleich zu denjenigen, die AST-120 nicht erhielten, berichtet In der vorliegenden Studie versuchten die Forscher, die Auswirkungen von niedrigen und hohen Substitutionsvolumina auf die Entfernung von proteingebundenen Toxinen und LMW-Proteinen bei Patienten mit häufiger ESRD zu vergleichen, die eine hocheffiziente Postdilutions-Hämodiafiltration online erhielten. Darüber hinaus bewerten die Forscher die Wirkung der adsorptiven Maßnahmen, AST-120, auf den entzündlichen und oxidativen Status von Dialysepatienten.

Forschungsdesign und Methoden

Patienten 30 stabile chronische Dialysepatienten, die OL-HDF-Patienten erhalten, die > 3 Monate behandelt wurden, werden in diese Studie aufgenommen. Es werden nur nicht rauchende Patienten ohne kürzliche Infektionen und ohne Einnahme von Antibiotika oder Immunsuppressiva in den letzten 2 Wochen vor der Studie ausgewählt.

Studiendesign

Die Studie wird als Fall-Kontroll-Studie durchgeführt. Patienten mit stabiler chronischer Nierenerkrankung im Stadium 5, die regelmäßig dreimal wöchentlich einer Erhaltungsdialyse unterzogen wurden, wurden in die Studie aufgenommen, nachdem sie ihr schriftliches Einverständnis gegeben hatten. Die Begleitmedikation des Patienten wurde unverändert fortgeführt. Jeder Patient wurde zufällig eine Studienwoche mit drei aufeinanderfolgenden Hämodiafiltrationsbehandlungen mit der Polysulfon-Dialysemembran unterzogen. Die Hämodiafiltration wurde mit Fresenius 4008 H-Monitoren (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Deutschland) durchgeführt. Die Ultrafiltrationsflussrate (QUF) jeder Sitzung wurde entsprechend der interdialytischen Gewichtszunahme des einzelnen Patienten eingestellt. Die Antikoagulation wurde durch unveränderte Übernahme der vorherigen routinemäßigen Heparinisierung durchgeführt. Behandlungsdauer, QB und QD sowie die Infusionsflussrate (QI) in der Postdilutions-Hämodiafiltration wurden für jeden Patienten für 3 Monate konstant gehalten die OL-HDF erhielten, wurden in 2 Arme randomisiert, nämlich diejenigen mit Ersatzvolumen ≦ 15 l und > 15 l. Nach 2 Monaten wird das Ersatzvolumen der Gruppe mit < 15 l Ersatzvolumen für weitere 2 Monate auf > 15 l erhöht (Gruppe A). Diejenigen mit >15 L Ersatzvolumen werden unverändert beibehalten (Gruppe B). Nach weiteren 2 Monaten werden die Patienten in Gruppe A randomisiert, um 3 Monate lang AST-120 einzunehmen, wie in Abbildung 1 gezeigt die Verabreichung von Heparin. Blut wurde vor der Dialyse dreimal gesammelt, nämlich Monat 0, 3 und 6 Monate. Blut vor der Dialyseabnahme Blut wurde in 4-cm³-Venoject-II-Röhrchen entnommen und zentrifugiert (10 min, 3000 U/min). Das Serum wurde bis zum Assay sofort bei –20°C gelagert.