Effet du volume de remplacement de l'hémodiafiltration et de l'AST-120 sur les toxines, le stress oxydatif et la micro-inflammation

Arrière-plan

Les techniques OL-HDF à haut volume de convection constituent un progrès vers une thérapie de remplacement rénal qui ressemble le plus au rein natif. Ces techniques offrent une clairance plus élevée des substances urémiques avec une plus grande gamme de tailles moléculaires, elles nécessitent l'utilisation de membranes biocompatibles et de liquide de dialyse ultrapur, ce qui a été associé à des avantages cliniques supplémentaires. La supériorité de l'OL-HDF sur l'HD a été suggérée par les résultats de plusieurs études. La capacité d'élimination des solutés des toxines urémiques est améliorée par une substitution de volume énorme avec OL-HDF. La plupart des études cliniques s'accordent à dire que l'OL-HDF permet un taux de réduction des petits solutés similaire ou légèrement supérieur à celui de la HD : 70 à 80 % pour l'urée (60 daltons (da) . En utilisant b2M comme marqueur soluté de toxines urémiques plus importantes, il a été démontré dans une étude contrôlée que le taux de réduction de b2M par séance était de 20 à 30 % plus élevé avec OL-HDF qu'avec HD à haut flux (72,7 contre 49,7 %), et que l'utilisation régulière d'OL-HDF réduit significativement les taux circulants de prédialyse b2M (valeur médiane 20 mg/l) kDa). La capacité à éliminer les substances peptidiques de taille moyenne est positivement corrélée à la clairance convective et à la quantité de liquide échangée par session, et c'est la clairance convective améliorée obtenue par OL-HDF qui est le principal mécanisme d'élimination des solutés urémiques plus gros. . Il a également été démontré que l'OL-HDF réduit les niveaux circulants de produits finaux de glycation avancée qui sont supposément impliqués dans les complications liées à la dialyse des patients dialysés à long terme Récemment, une grande étude de cohorte observationnelle avec des ajustements robustes pour les facteurs de confusion démographiques et comorbides ont montré une association avec un risque de mortalité plus faible pour l'OL-HDF. Dans leur étude, ils ont constaté que le groupe OL-HDF recevant l'échange de volume de liquide le plus élevé (> 15 l par séance) avait un risque de décès significativement et considérablement réduit (RR = 0,65, P = 0,01). Un grand nombre de solutés plus grands et de composés liés aux protéines retenus sont impliqués dans la toxicité urémique. Parmi eux, comme le p-crésol et le sulfate d'indole, etc., qui semblent être liés à des effets biologiques et cliniques délétères mais sont difficiles à éliminer par dialyse. En particulier, les toxines liées aux protéines représentent un défi pour les stratégies de remplacement rénal extracorporel, car seul le soluté non lié, principalement de faible poids moléculaire, peut passer les membranes de dialyse actuelles tandis que la fraction liée est conservée. Le p-crésol et le sulfate d'indoxyle (IS) sont parmi les toxines liées aux protéines les plus fréquemment étudiées chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale. . Semblable à d'autres composés liés aux protéines, le sulfate de p-crésyle (PCS) est mal éliminé par hémodialyse en raison de sa liaison aux protéines et de son rapport élevé entre le volume de distribution et la clairance . Par rapport aux membranes de dialyse à faible débit, les membranes de dialyse à haut débit n'améliorent généralement pas l'élimination des toxines liées aux protéines, tandis que les membranes de superflux qui fuient l'albumine sont supérieures, en particulier pour éliminer le sulfate d'indoxyle (IS). Une étude précédente a suggéré que certains solutés liés aux protéines (p-crésol) peuvent être éliminés plus efficacement par HDF à haut rendement que par HD à haut flux, tandis qu'un résultat discordant a été suggéré par une étude récente. Les toxines urémiques s'accumulent et conduisent au syndrome urémique comme le glomérulaire le taux de filtration diminue. Des études antérieures, y compris l'essai Hemodialysis (HEMO) et l'essai Adequacy of Dialysis Mexico (ADMEX), ont montré que l'augmentation de l'élimination des solutés hydrosolubles au-dessus de l'objectif actuel ne réduisait pas la mortalité chez les patients dialysés. Cette découverte indique que les solutés urémiques, autres que les petites molécules solubles dans l'eau, peuvent jouer un rôle dans l'évolution du patient. Certaines études récentes suggèrent que chez les non-diabétiques sous hémodialyse, la concentration sérique de p-crésol libre est significativement associée aux maladies cardiovasculaires et peut aider à prédire la mortalité globale dans ce groupe de patients. L'interrelation du sulfate de p-crésyle (PCS), le principal métabolite in vivo du p-crésol, avec la maladie vasculaire dans l'urémie peut être dérivée de son effet pro-inflammatoire sur les leucocytes non stimulés conduisant au stress oxydatif et, par conséquent, à l'athérosclérose . Une étude in vitro a révélé que le p-crésol déprime également l'activité de poussée respiratoire des phagocytes, inhibe la synthèse du facteur d'activation plaquettaire et réduit la réponse des cellules endothéliales aux cytokines inflammatoires. D'autres preuves ont indiqué que le p-crésol joue un rôle majeur dans le dysfonctionnement endothélial, qui est une caractéristique du syndrome urémique. De même, l'IS peut avoir un rôle important dans la maladie vasculaire et la mortalité plus élevée observée chez les patients atteints d'IRC. Outre certaines études antérieures qui ont rapporté les effets biologiques toxiques de l'IS, il a été rapporté que l'IS (à des concentrations similaires à celles trouvées chez les patients atteints d'IRC) est capable d'inhiber la prolifération des cellules endothéliales et d'altérer ainsi la capacité d'auto-guérison de l'endothélium . Yamamoto et al. ont montré que l'IS peut stimuler la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires du rat in vitro. Il a ensuite été démontré que l'IS induit une calcification aortique in vivo dans un modèle d'hypertension chez le rat, avec un épaississement de la paroi aortique et l'expression de protéines spécifiques aux ostéoblastes. Depuis 1991, l'adsorbant carboné AST-120 est disponible pour traiter les patients atteints d'insuffisance rénale chronique ( CKD) au Japon. Néanmoins, dans de nombreux pays, il n'est pas couramment utilisé. Dans les modèles animaux de MRC, l'AST-120 élimine les toxines urémiques et réduit l'oxydation. Il y a des années, Niwa et al avaient montré que l'AST-120 était efficace pour réduire la concentration sérique de sulfate d'indoxyle lié à l'albumine chez les patients hémodialysés par adsorption d'indole dans les intestins, et qu'il soulageait les démangeaisons chez les patients hémodialysés présentant un prurit généralisé. Il convient de noter que l'AST-120, qui adsorbe les toxines urémiques hydrophobes telles que l'IS et atténue le stress oxydatif généré par ces dernières, s'est avéré influencer favorablement l'IRC et les résultats cardiovasculaires associés dans des études animales et cliniques. En conséquence, dans un modèle de rat CKD dans lequel le stress oxydatif était induit par l'adriamycine, Fujii et al. ont démontré que les rats traités avec AST-120 avaient des niveaux inférieurs d'IS, des volumes cardiaques et ventriculaires gauches plus petits, une fibrose cardiaque et une expression histologique et une excrétion urinaire de marqueurs de stress oxydatif plus faibles que les témoins non traités, malgré une fonction rénale similaire. Conformément à ces résultats, il a été rapporté que l'AST-120 administré aux patients atteints d'IRC avant le début de la dialyse améliorait leur taux de survie global par rapport aux patients atteints d'IRC auxquels l'AST-120 n'était pas administré. Enfin, dans une étude récente dans laquelle l'AST-120 a été administré à des patients atteints d'IRC en prédialyse pendant 2 ans, une réduction significative de l'épaisseur de l'intimamédia carotidienne et de la PWV a été signalée dans le groupe AST-120 par rapport à ceux ne recevant pas d'AST-120. Dans la présente étude, les chercheurs ont tenté de comparer les effets de volumes de remplacement faibles et élevés sur l'élimination des toxines liées aux protéines et des protéines LMW chez les patients atteints d'IRT prévalent recevant une hémodiafiltration post-dilution à haute efficacité en ligne. De plus, les chercheurs évaluent l'effet des mesures d'adsorption, AST-120, sur l'état inflammatoire et oxydatif des patients dialysés.

Conception et méthodes de recherche

Patients 30 patients dialysés chroniques stables recevant des patients OL-HDF traités depuis > 3 mois seront inclus dans cette étude. Seuls les patients non-fumeurs sans infections récentes et sans prise d'antibiotiques ou d'agents immunosuppresseurs au cours des 2 dernières semaines avant l'étude seront sélectionnés.

Étudier le design

L'étude sera menée sous la forme d'une étude cas-témoins. Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique stable au stade 5 sous dialyse d'entretien régulière trois fois par semaine ont été inclus dans l'étude après avoir donné leur consentement éclairé par écrit. Les médications concomitantes du patient ont été poursuivies de manière inchangée. Chaque patient a subi au hasard une semaine d'étude de trois traitements consécutifs d'hémodiafiltration avec la membrane de dialyse en polysulfone. L'hémodiafiltration a été réalisée à l'aide de moniteurs Fresenius 4008 H (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Allemagne). Le débit d'ultrafiltration (QUF) de chaque session a été défini en fonction du gain de poids interdialytique de chaque patient. L'anticoagulation a été réalisée par l'adoption inchangée de l'héparinisation de routine précédente. La durée du traitement, QB et QD, ainsi que le débit de perfusion (QI) dans l'hémodiafiltration post-dilution ont été maintenus constants pour chaque patient pendant 3 mois. À la fin de l'étude, les patients recevant OL-HDF ont été randomisés en 2 bras, à savoir ceux avec un volume de remplacement ≦ 15 L et > 15 L. Après 2 mois, le volume de remplacement du groupe avec des volumes de remplacement < 15 L sera augmenté à > 15 L pendant encore 2 mois (Groupe A). Ceux avec des volumes de remplacement> 15 L resteront inchangés (groupe B). Après 2 mois supplémentaires, les patients du groupe A seront randomisés pour prendre l'AST-120 pendant 3 mois, comme le montre la figure 1. Tous les échantillons de sang seront prélevés pendant la dialyse en milieu de semaine à partir de la fistule AV, immédiatement après l'insertion de la canule de dialyse mais avant l'administration d'héparine. Le sang a été prélevé avant dialyse à 3 reprises à savoir mois 0, 3 et 6 mois. Le sang avant dialyse a été prélevé Le sang a été prélevé dans des tubes Venoject II de 4 cc et centrifugé (10 min, 3000 tr/min). Le sérum a été immédiatement stocké à -20°C jusqu'à ce qu'il soit dosé.