Effect van vervangingsvolume van hemodiafiltratie en AST-120 op toxines, oxidatieve stress en micro-ontsteking

Achtergrond

OL-HDF-technieken met een hoog convectievolume vormen een vooruitgang in de richting van niervervangende therapie die het meest lijkt op de natuurlijke nier. Deze technieken bieden een hogere klaring van uremische stoffen met een groter bereik van moleculaire groottes, ze vereisen het gebruik van biocompatibele membranen en ultrazuivere dialysevloeistof, wat in verband wordt gebracht met extra klinische voordelen. De superioriteit van OL-HDF ten opzichte van HD is gesuggereerd door de resultaten van verschillende studies. Het vermogen om opgeloste stoffen te verwijderen van uremische toxines wordt verbeterd door een enorme volumevervanging met OL-HDF. De meeste klinische onderzoeken zijn het erover eens dat OL-HDF een vergelijkbaar of iets groter reductiepercentage van kleine opgeloste stoffen per sessie mogelijk maakt als dat van HD: 70-80% voor ureum (60 dalton (da). Met behulp van b2M als marker voor opgeloste stoffen van grotere uremische toxines, is in een gecontroleerd onderzoek aangetoond dat de reductieverhouding van b2M per sessie 20-30% hoger was met OL-HDF dan met high-flux HD (72,7 versus 49,7%), en dat regelmatig gebruik van OL-HDF de circulerende niveaus van predialyse b2M (mediane waarde 20 mg/l) aanzienlijk verlaagt. Er is ook aangetoond dat OL-HDF grotere opgeloste stoffen zoals myoglobine (16 kDa) en retinolbindend eiwit (25 kDa). Het vermogen om middelgrote peptidesubstanties te verwijderen is positief gecorreleerd met de convectieve klaring en de hoeveelheid vloeistof die per sessie wordt uitgewisseld, en het is de verbeterde convectieve klaring die wordt bereikt door OL-HDF dat het primaire mechanisme is voor het verwijderen van grotere uremische opgeloste stoffen . Er is ook aangetoond dat OL-HDF de circulerende niveaus van geavanceerde glycatie-eindproducten verlaagt die vermoedelijk geïmpliceerd zijn in de dialysegerelateerde complicaties van langdurige dialysepatiënten. toonden een associatie met een lager sterfterisico voor OL-HDF. In hun studie ontdekten ze dat de OL-HDF-groep die de hogere vloeistofvolume-uitwisseling kreeg (> 15 l per sessie) een aanzienlijk en aanzienlijk lager risico op overlijden had (RR = 0,65, P=0,01). Een groot aantal vastgehouden grotere opgeloste stoffen en eiwitgebonden verbindingen zijn betrokken bij uremische toxiciteit. Onder hen zoals p-cresol en indoolsulfaat enz., die verband lijken te houden met schadelijke biologische en klinische effecten, maar moeilijk te verwijderen zijn door dialyse. Met name eiwitgebonden toxinen vormen een uitdaging voor extracorporale niervervangende strategieën omdat alleen de ongebonden, meestal laagmoleculaire opgeloste stof de huidige dialysemembranen kan passeren terwijl de gebonden fractie behouden blijft. p-cresol en indoxylsulfaat (IS) behoren tot de meest bestudeerde eiwitgebonden toxines bij patiënten met terminale nierziekte. . Net als bij andere eiwitgebonden verbindingen, wordt p-cresylsulfaat (PCS) slecht verwijderd door hemodialyse vanwege de eiwitbinding en de hoge verhouding tussen distributievolume en klaring. Vergeleken met low-flux, verbeteren high-flux dialysemembranen over het algemeen niet de eliminatie van eiwitgebonden toxines, terwijl albumine-lekkende super-flux-membranen superieur zijn, vooral bij het verwijderen van indoxylsulfaat (IS). Een eerdere studie suggereerde dat sommige eiwitgebonden opgeloste stoffen (p-cresol) efficiënter kunnen worden verwijderd door high-efficiency HDF dan door highflux HD, terwijl een discrepant resultaat werd gesuggereerd door een recente studie. filtratiesnelheid daalt. Eerdere studies, waaronder de Hemodialysis (HEMO)-studie en de Adequacy of Dialysis Mexico (ADMEX)-studie, toonden aan dat het verhogen van de verwijdering van in water oplosbare opgeloste stoffen boven het huidige doel niet leidde tot een vermindering van de mortaliteit bij dialysepatiënten. Deze bevinding geeft aan dat uremische opgeloste stoffen, anders dan kleine in water oplosbare moleculen, een rol kunnen spelen bij de uitkomst van de patiënt. Enkele recente onderzoeken suggereerden dat bij niet-diabetici die hemodialyse ondergaan, de vrije p-cresol-serumconcentratie significant verband houdt met hart- en vaatziekten en kan helpen bij het voorspellen van de algehele mortaliteit in deze patiëntengroep. De onderlinge relatie van p-cresylsulfaat (PCS), de belangrijkste in vivo metaboliet van p-cresol, met vasculaire aandoeningen bij uremie kan worden afgeleid van het pro-inflammatoire effect op niet-gestimuleerde leukocyten, wat leidt tot oxidatieve stress en bijgevolg atherosclerose. Een in-vitro-onderzoek onthulde dat p-cresol ook de respiratoire burst-activiteit van fagocyten onderdrukt, de synthese van plaatjesactiverende factoren remt en de respons van endotheelcellen op inflammatoire cytokines vermindert. Verder bewijs heeft aangetoond dat p-cresol een belangrijke rol speelt bij endotheeldisfunctie, wat een kenmerk is van het uremisch syndroom. Evenzo kan IS een belangrijke rol spelen bij de vasculaire ziekte en hogere mortaliteit waargenomen bij CKD-patiënten. Afgezien van enkele eerdere studies die de toxische biologische effecten van IS rapporteerden, is gemeld dat IS (in vergelijkbare concentraties als die gevonden bij CKD-patiënten) in staat is de proliferatie van endotheelcellen te remmen en zo het zelfgenezende vermogen van het endotheel aan te tasten. Yamamoto et al. toonde aan dat IS de proliferatie van vasculaire gladde spiercellen van de rat in vitro kan stimuleren. Vervolgens werd aangetoond dat IS in vivo aortaverkalking induceert in een rattenmodel van hypertensie, met verdikking van de aortawand en de expressie van osteoblast-specifieke eiwitten. Sinds 1991 is het koolstofhoudende adsorbens AST-120 beschikbaar voor de behandeling van patiënten met chronische nierziekte ( CKD) in Japan. Desalniettemin wordt het in veel landen niet vaak gebruikt. In diermodellen van CKD verwijdert AST-120 uremische toxines en vermindert het oxidatieve. Jaren geleden hadden Niwa et al aangetoond dat AST-120 effectief was in het verlagen van de serumconcentratie van albumine-gebonden indoxylsulfaat bij hemodialysepatiënten door adsorptie van indool in de darmen, en dat het de jeuk verlichtte bij hemodialysepatiënten met gegeneraliseerde jeuk. Het is opmerkelijk dat AST-120, dat hydrofobe uremische toxines zoals IS adsorbeert en de door laatstgenoemde veroorzaakte oxidatieve stress verzwakt, een gunstige invloed heeft op CKD en de gerelateerde cardiovasculaire uitkomsten in dier- en klinische studies. Dienovereenkomstig, in een CKD-rattenmodel waarin oxidatieve stress werd geïnduceerd door adriamycine, Fujii et al. toonde aan dat de met AST-120 behandelde ratten lagere niveaus van IS, kleinere hart- en linkerventrikelvolumes, cardiale fibrose en lagere histologische expressie en urinaire uitscheiding van markers voor oxidatieve stress hadden dan niet-behandelde controles, ondanks een vergelijkbare nierfunctie. In overeenstemming met deze bevindingen is gemeld dat AST-120, gegeven aan CKD-patiënten vóór de start van de dialyse, hun algehele overlevingskansen verbeterde in vergelijking met CKD-patiënten aan wie AST-120 niet werd toegediend. Ten slotte, in een recente studie waarin AST-120 werd toegediend aan predialyse CKD-patiënten gedurende 2 jaar, werd een significante vermindering van de dikte van de carotis intimamedia en PWV gerapporteerd in de AST-120-groep in vergelijking met degenen die geen AST-120 kregen. In de huidige studie probeerden de onderzoekers de effecten van lage en hoge vervangingsvolumes op de verwijdering van eiwitgebonden toxines en LMW-eiwitten te vergelijken bij veelvoorkomende ESRD-patiënten die online zeer efficiënte hemodiafiltratie na verdunning kregen. Bovendien evalueren de onderzoekers het effect van adsorptiemaatregelen, AST-120, op de inflammatoire en oxidatieve status van dialysepatiënten.

Onderzoeksontwerp en methoden

Patiënten 30 stabiele chronische dialysepatiënten die OL-HDF-patiënten kregen die langer dan 3 maanden waren behandeld, zullen in dit onderzoek worden opgenomen. Alleen niet-rokende patiënten zonder recente infecties en zonder inname van antibiotica of immunosuppressiva in de laatste 2 weken voor de studie zullen worden geselecteerd.

Studie ontwerp

Het onderzoek zal worden uitgevoerd als een case-control studie. Patiënten met stabiele chronische nierziekte stadium 5 die regelmatig driemaal per week onderhoudsdialyse ondergaan, werden in het onderzoek opgenomen nadat zij schriftelijke geïnformeerde toestemming hadden gegeven. De gelijktijdige medicatie van de patiënt werd op ongewijzigde wijze voortgezet. Elke patiënt onderging willekeurig één onderzoeksweek van drie opeenvolgende hemodiafiltratiebehandelingen met het polysulfon-dialysemembraan. Hemodiafiltratie werd uitgevoerd met behulp van Fresenius 4008 H-monitoren (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Duitsland). Het ultrafiltratiedebiet (QUF) van elke sessie werd ingesteld op basis van de interdialytische gewichtstoename van de individuele patiënt. Antistolling werd uitgevoerd door ongewijzigde acceptatie van de vorige routinematige heparinisatie. Behandelingsduur, QB en QD, evenals de infusiestroomsnelheid (QI) bij hemodiafiltratie na verdunning werden voor elke patiënt gedurende 3 maanden constant gehouden. die OL-HDF kregen, werden gerandomiseerd in 2 armen, namelijk die met vervangingsvolume ≦ 15 l & > 15 l. Na 2 maanden wordt het vervangingsvolume van de groep met < 15 l vervangingsvolumes verhoogd tot > 15 l voor nog eens 2 maanden (Groep A). Degenen met >15 L vervangingsvolumes blijven ongewijzigd (Groep B). Na nog eens 2 maanden worden patiënten in groep A gerandomiseerd om gedurende 3 maanden AST-120 te gebruiken, zoals weergegeven in afbeelding 1. de toediening van heparine. Er werd 3 keer bloed afgenomen vóór dialyse, namelijk maand 0, 3 en 6 m. Bloed voordat dialyse werd afgenomen Bloed werd afgenomen in 4 cc Venoject II buizen en gecentrifugeerd (10 min, 3000 rpm). Serum werd onmiddellijk bewaard bij -20°C totdat het werd getest.