Vliv náhradního objemu hemodiafiltrace a AST-120 na toxiny, oxidační stres a mikrozánět

Pozadí

Techniky OL-HDF s vysokým konvekčním objemem představují pokrok směrem k terapii náhrady ledvin, která je nejvíce podobná nativní ledvině. Tyto techniky nabízejí vyšší clearance uremických látek s větším rozsahem molekulových velikostí, vyžadují použití biokompatibilních membrán a ultračisté dialyzační tekutiny, což je spojeno s dalšími klinickými přínosy. Nadřazenost OL-HDF oproti HD byla naznačena výsledky několika studií. Kapacita odstraňování uremických toxinů v rozpuštěných látkách je zvýšena substitucí velkého objemu pomocí OL-HDF. Většina klinických studií souhlasí s tím, že OL-HDF umožňuje podobnou nebo mírně větší míru snížení malých rozpuštěných látek na sezení jako HD: 70-80 % pro močovinu (60 daltonů (da) . Použitím b2M jako solutového markeru větších uremických toxinů bylo v kontrolované studii prokázáno, že redukční poměr b2M na sezení byl o 20–30 % vyšší u OL-HDF než u high-flux HD (72,7 oproti 49,7 %), a že pravidelné používání OL-HDF významně snižuje cirkulující hladiny predialýzy b2M (střední hodnota 20 mg/l) Bylo také prokázáno, že OL-HDF může odstranit větší rozpuštěné látky, jako je myoglobin (16 kDa) a protein vázající retinol (25 kDa). Schopnost odstraňovat středně velké peptidové látky pozitivně koreluje s konvekční clearance a množstvím tekutiny vyměněné za sezení a je to zvýšená konvektivní clearance dosažená OL-HDF, která je primárním mechanismem pro odstranění větších uremických rozpuštěných látek. . Bylo také prokázáno, že OL-HDF snižuje cirkulující hladiny konečných produktů pokročilé glykace, které se domněle podílejí na komplikacích souvisejících s dialýzou u dlouhodobě dialyzovaných pacientů. Nedávno byla provedena jedna velká observační kohortová studie s robustními úpravami pro demografické a komorbidní matoucí faktory prokázala souvislost s nižším rizikem mortality pro OL-HDF. Ve své studii zjistili, že skupina OL-HDF, která dostávala vyšší objemovou výměnu tekutin (> 15 l na sezení), měla významně a podstatně snížené riziko úmrtí (RR=0,65, P=0,01) Na uremické toxicitě se podílí velké množství zadržených větších rozpuštěných látek a sloučenin vázaných na proteiny. Mezi nimi je p-kresol a indol sulfát atd., které se zdají souviset se škodlivými biologickými a klinickými účinky, ale je obtížné je odstranit dialýzou. Zejména toxiny vázané na proteiny představují výzvu pro mimotělní strategie náhrady ledvin, protože pouze nenavázaný, většinou nízkomolekulární solut může projít aktuálními dialyzačními membránami, zatímco navázaná frakce je zachována. p-kresol a indoxylsulfát (IS) patří mezi nejčastěji studované toxiny vázané na proteiny u pacientů s terminálním onemocněním ledvin. . Podobně jako jiné sloučeniny vázané na proteiny se p-kresylsulfát (PCS) špatně odstraňuje hemodialýzou kvůli jeho vazbě na proteiny a vysokému poměru distribučního objemu k clearance. Ve srovnání s nízkoprůtokovými, vysokoprůtokovými dialyzačními membránami obecně nezvyšují eliminaci toxinů vázaných na proteiny, zatímco superfluxní membrány propouštějící albumin jsou lepší zejména při odstraňování indoxylsulfátu (IS). Jedna předchozí studie naznačila, že některé rozpuštěné látky vázané na proteiny (p-kresol) mohou být účinněji odstraněny vysoce účinným HDF než HDF s vysokým tokem, zatímco jedna nedávná studie naznačila rozporný výsledek. Uremické toxiny se hromadí a vedou k uremickému syndromu jako glomerulární rychlost filtrace klesá. Dřívější studie, včetně studie Hemodialýza (HEMO) a studie ADMEX (Adequacy of Dialysis Mexico), ukázaly, že zvýšení odstranění ve vodě rozpustných solutů nad současný cíl nesnížilo úmrtnost dialyzovaných pacientů. Toto zjištění ukazuje, že uremické soluty, jiné než malé ve vodě rozpustné molekuly, mohou hrát roli ve výsledku pacienta. Některé nedávné studie naznačují, že u nediabetiků na hemodialýze je koncentrace volného p-kresolu v séru významně spojena s kardiovaskulárním onemocněním a může pomoci předpovědět celkovou mortalitu u této skupiny pacientů. Vzájemný vztah p-kresylsulfátu (PCS), hlavního in vivo metabolitu p-kresolu, s vaskulárním onemocněním při urémii může být odvozen z jeho prozánětlivého účinku na nestimulované leukocyty, což vede k oxidativnímu stresu a následně k ateroskleróze. Studie in vitro odhalila, že p-kresol také snižuje aktivitu respiračního vzplanutí fagocytů, inhibuje syntézu faktoru aktivujícího destičky a snižuje odpověď endoteliálních buněk na zánětlivé cytokiny. Další důkazy ukázaly, že p-kresol hraje hlavní roli v endoteliální dysfunkci, která je charakteristická pro uremický syndrom. Podobně může mít IS významnou roli v vaskulárním onemocnění a vyšší mortalitě pozorované u pacientů s CKD. Kromě některých dřívějších studií, které informovaly o toxických biologických účincích IS, bylo hlášeno, že IS (v podobných koncentracích jako u pacientů s CKD) je schopen inhibovat proliferaci endoteliálních buněk, a tak zhoršit schopnost samohojení endotelu. Yamamoto a kol. ukázal , že IS může stimulovat proliferaci buněk hladkého svalstva krysích cév in vitro . Následně bylo prokázáno, že IS indukuje kalcifikaci aorty in vivo na krysím modelu hypertenze se ztluštěním stěny aorty a expresí proteinů specifických pro osteoblasty. Od roku 1991 je k léčbě pacientů s chronickým onemocněním ledvin dostupný uhlíkatý adsorbent AST-120 ( CKD) v Japonsku. V mnoha zemích se však běžně nepoužívá. Na zvířecích modelech CKD odstraňuje AST-120 uremické toxiny a snižuje oxidační. Před lety Niwa et al prokázali, že AST-120 je účinný při snižování sérové ​​koncentrace indoxylsulfátu vázaného na albumin u hemodialyzovaných pacientů adsorpcí indolu ve střevech a že zmírňuje svědění u hemodialyzovaných pacientů s generalizovaným pruritem. Je pozoruhodné, že AST-120, který adsorbuje hydrofobní uremické toxiny, jako je IS a zmírňuje oxidační stres generovaný posledně jmenovaným, bylo prokázáno, že příznivě ovlivňuje CKD a související kardiovaskulární výsledky ve studiích na zvířatech a v klinických studiích. V souladu s tím v modelu CKD potkanů, ve kterém byl oxidační stres indukován adriamycinem, Fujii et al. prokázali, že potkani léčení AST-120 měli nižší hladiny IS, menší objemy srdce a levé komory, srdeční fibrózu a nižší histologickou expresi a močovou exkreci markerů oxidačního stresu než neléčené kontroly, navzdory tomu, že mají podobnou funkci ledvin. V souladu s těmito zjištěními bylo hlášeno, že AST-120 podávaný pacientům s CKD před zahájením dialýzy zlepšil jejich celkovou míru přežití ve srovnání s pacienty s CKD, kterým AST-120 nebyl podáván. A konečně, v nedávné studii, ve které byl AST-120 podáván pacientům s chronickým onemocněním ledvin před dialýzou po dobu 2 let, bylo hlášeno významné snížení tloušťky karotického intimamedia a PWV ve skupině AST-120 ve srovnání s těmi, kteří AST-120 nedostávali. V této studii se výzkumníci pokusili porovnat účinky nízkých a vysokých náhradních objemů na odstranění toxinů vázaných na proteiny a proteinů LMW u pacientů s převládajícím ESRD, kteří dostávali online vysoce účinnou post-diluční hemodiafiltraci. Kromě toho vyšetřovatelé hodnotí účinek adsorpčních opatření, AST-120, na zánětlivý a oxidační stav dialyzovaných pacientů.

Návrh a metody výzkumu

Pacienti Do této studie bude zahrnuto 30 stabilních chronických dialyzovaných pacientů léčených OL-HDF pacientů, kteří byli léčeni po dobu > 3 měsíců. Budou vybráni pouze nekuřáci bez nedávných infekcí a bez příjmu antibiotik nebo imunosupresiv v posledních 2 týdnech před studií.

Studovat design

Studie bude provedena jako případová-kontrolní studie. Pacienti se stabilizovaným chronickým onemocněním ledvin stadia 5 na pravidelné udržovací dialýze třikrát týdně byli zařazeni do studie poté, co dali písemný informovaný souhlas. V souběžné medikaci pacienta se pokračovalo beze změny. Každý pacient podstoupil náhodně jeden týden studie tři po sobě jdoucí hemodiafiltrační ošetření s polysulfonovou dialyzační membránou. Hemodiafiltrace byla provedena pomocí monitorů Fresenius 4008 H (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Německo). Rychlost ultrafiltračního průtoku (QUF) každého sezení byla nastavena podle individuálního interdialytického přírůstku hmotnosti pacienta. Antikoagulace byla prováděna nezměněným přijetím předchozí rutinní heparinizace Trvání léčby, QB a QD, stejně jako rychlost infuzního průtoku (QI) při hemodiafiltraci po zředění byly u každého pacienta udržovány konstantní po dobu 3 měsíců. příjemci OL-HDF byli randomizováni do 2 ramen, jmenovitě do těch s objemem náhrady ≦ 15 l & > 15 l. Po 2 měsících bude objem náhrady skupiny s náhradními objemy < 15 l zvýšen na > 15 l na další 2 měsíce (Skupina A). Ty s objemem výměny >15 l zůstanou nezměněny (skupina B). Po dalších 2 měsících budou pacienti ve skupině A randomizováni k užívání AST-120 po dobu 3 měsíců, jak je znázorněno na obrázku 1 Všechny vzorky krve budou odebrány během dialýzy uprostřed týdne z AV píštěle, ihned po zavedení dialyzační kanyly, ale před podávání heparinu. Krev byla odebrána před dialýzou 3krát, a to měsíc 0, 3 a 6 minut. Krev před odběrem dialýzy Vzorky krve byly odebrány do 4 cc zkumavek Venoject II a odstředěny (10 minut, 3000 ot./min.). Sérum bylo okamžitě skladováno při -20 °C až do testování.