Влияние замещающего объема гемодиафильтрации и AST-120 на токсины, окислительный стресс и микровоспаление

Фон

Методы OL-HDF с большим объемом конвекции представляют собой прогресс в направлении заместительной почечной терапии, которая больше всего похожа на нативную почку. Эти методы обеспечивают более высокий клиренс уремических веществ с большим диапазоном размеров молекул, они требуют использования биосовместимых мембран и сверхчистой диализирующей жидкости, что связано с дополнительными клиническими преимуществами. Результаты нескольких исследований свидетельствуют о превосходстве OL-HDF над HD. Способность к удалению растворенных веществ уремических токсинов повышается за счет замещения большого объема OL-HDF. Большинство клинических исследований сходятся во мнении, что OL-HDF обеспечивает такое же или немного большее снижение уровня малых растворенных веществ за сеанс, как и HD: 70-80% для мочевины (60 дальтон (da)). Используя b2M в качестве растворенного маркера более крупных уремических токсинов, в контролируемом исследовании было показано, что коэффициент снижения b2M за сеанс был на 20-30% выше при OL-HDF, чем при высокопоточной ГД (72,7 против 49,7%). и что регулярное использование OL-HDF значительно снижает циркулирующие уровни преддиализного b2M (медианное значение 20 мг/л). Также было показано, что OL-HDF может удалять более крупные растворенные вещества, такие как миоглобин (16 кДа) и ретинол-связывающий белок (25 кДа). кДа). Способность удалять пептидные вещества среднего размера положительно коррелирует с конвективным клиренсом и количеством жидкости, обмениваемой за сеанс, и именно усиленный конвективный клиренс, достигаемый с помощью OL-HDF, является основным механизмом для удаления более крупных уремических растворенных веществ. . Также было показано, что OL-HDF снижает циркулирующие уровни конечных продуктов гликирования, которые предположительно связаны с осложнениями, связанными с диализом, у пациентов, длительно находящихся на диализе. показали связь с более низким риском смертности для OL-HDF. В своем исследовании они обнаружили, что группа OL-HDF, получавшая более высокий объем обмена жидкости (> 15 л за сеанс), имела значительно и существенно сниженный риск смерти (RR = 0,65, P = 0,01). Большое количество задержанных более крупных растворенных веществ и соединений, связанных с белками, связано с уремической токсичностью. Среди них такие, как п-крезол и индолсульфат и т. д., которые, по-видимому, связаны с вредными биологическими и клиническими эффектами, но их трудно удалить диализом. В частности, токсины, связанные с белком, представляют собой проблему для стратегий экстракорпорального замещения почек, потому что только несвязанное, в основном низкомолекулярное растворенное вещество может проходить через существующие диализные мембраны, в то время как связанная фракция сохраняется. Пара-крезол и индоксилсульфат (ИС) являются одними из наиболее часто изучаемых связанных с белками токсинов у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. . Подобно другим соединениям, связанным с белком, п-крезилсульфат (PCS) плохо удаляется гемодиализом из-за его связывания с белком и высокого отношения объема распределения к клиренсу. По сравнению с мембранами с низким потоком, диализные мембраны с высоким потоком, как правило, не способствуют выведению токсинов, связанных с белком, в то время как сверхпоточные мембраны, пропускающие альбумин, лучше удаляют индоксилсульфат (IS). Одно предыдущее исследование показало, что некоторые связанные с белком растворенные вещества (п-крезол) могут быть более эффективно удалены с помощью высокоэффективной ГДФ, чем с помощью высокопоточной ГД, в то время как в одном недавнем исследовании был предложен противоречивый результат. Уремические токсины накапливаются и приводят к уремическому синдрому по мере скорость фильтрации снижается. Более ранние исследования, в том числе исследование гемодиализа (HEMO) и исследование адекватности диализа в Мексике (ADMEX), показали, что увеличение удаления водорастворимых растворенных веществ сверх текущего целевого уровня не снижает смертность у диализных пациентов. Это открытие указывает на то, что уремические растворенные вещества, кроме небольших водорастворимых молекул, могут играть роль в исходе заболевания. Некоторые недавние исследования показали, что у недиабетиков, находящихся на гемодиализе, концентрация свободного п-крезола в сыворотке в значительной степени связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями и может помочь прогнозировать общую смертность в этой группе пациентов. Взаимосвязь п-крезилсульфата (ПКС), основного метаболита р-крезола in vivo, с поражением сосудов при уремии может быть обусловлена ​​его провоспалительным действием на нестимулированные лейкоциты, приводящим к окислительному стрессу и, как следствие, к атеросклерозу. Исследование in vitro показало, что п-крезол также угнетает активность респираторного взрыва фагоцитов, ингибирует синтез фактора активации тромбоцитов и снижает реакцию эндотелиальных клеток на воспалительные цитокины. Дальнейшие данные указывают на то, что р-крезол играет важную роль в эндотелиальной дисфункции, характерной для уремического синдрома. Точно так же ИИ может играть значительную роль в сосудистых заболеваниях и более высокой смертности, наблюдаемой у пациентов с ХБП. Помимо некоторых более ранних исследований, в которых сообщалось о токсических биологических эффектах ИС, сообщалось, что ИС (в тех же концентрациях, что и у пациентов с ХБП) способен ингибировать пролиферацию эндотелиальных клеток и, таким образом, нарушать способность эндотелия к самовосстановлению. Ямамото и др. показали, что ИС может стимулировать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов крыс in vitro. Впоследствии было продемонстрировано, что ИС индуцирует кальцификацию аорты in vivo в крысиной модели гипертензии с утолщением стенки аорты и экспрессией специфичных для остеобластов белков. С 1991 г. углеродсодержащий адсорбент AST-120 доступен для лечения пациентов с хроническим заболеванием почек ХБП) в Японии. Тем не менее, во многих странах он широко не используется. В животных моделях ХБП AST-120 удаляет уремические токсины и снижает окислительные процессы. Несколько лет назад Niwa и соавт. показали, что AST-120 эффективен в снижении концентрации индоксилсульфата, связанного с альбумином, в сыворотке крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, путем адсорбции индола в кишечнике, а также облегчает зуд у пациентов, находящихся на гемодиализе, с генерализованным зудом. Примечательно, что AST-120, который адсорбирует гидрофобные уремические токсины, такие как IS, и ослабляет окислительный стресс, вызванный последним, благоприятно влияет на ХБП и связанные с ней сердечно-сосудистые исходы в исследованиях на животных и в клинических исследованиях. Соответственно, в модели ХБП у крыс, у которых окислительный стресс индуцировался адриамицином, Fujii et al. продемонстрировали, что крысы, получавшие AST-120, имели более низкие уровни ИС, меньшие объемы сердца и левого желудочка, сердечный фиброз и более низкую гистологическую экспрессию и экскрецию с мочой маркеров окислительного стресса, чем контрольная группа, не получавшая лечения, несмотря на аналогичную функцию почек. В соответствии с этими выводами сообщалось, что AST-120, назначаемый пациентам с ХБП до начала диализа, улучшал их общую выживаемость по сравнению с пациентами с ХБП, которым AST-120 не вводили. Наконец, в недавнем исследовании, в котором AST-120 вводили преддиализным пациентам с ХЗП в течение 2 лет, сообщалось о значительном уменьшении толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и СПВ в группе, получавшей AST-120, по сравнению с теми, кто не получал AST-120. В настоящем исследовании исследователи попытались сравнить влияние низких и высоких объемов замещения на удаление токсинов, связанных с белками, и низкомолекулярных белков у пациентов с распространенной ТПН, получающих онлайн высокоэффективную гемодиафильтрацию с постразведением. Кроме того, исследователи оценивают влияние адсорбционных мер, AST-120, на воспалительный и окислительный статус диализных пациентов.

Дизайн и методы исследования

Пациенты В это исследование будут включены 30 стабильных хронических диализных пациентов, получающих OL-HDF, которые получали лечение в течение > 3 месяцев. Будут отобраны только некурящие пациенты без недавних инфекций и не принимавшие антибиотики или иммунодепрессанты за последние 2 недели до исследования.

Дизайн исследования

Исследование будет проводиться как исследование случай-контроль. Пациенты со стабильной хронической болезнью почек 5-й стадии, находящиеся на регулярном поддерживающем диализе три раза в неделю, были включены в исследование после того, как они дали письменное информированное согласие. Сопутствующая терапия пациентом продолжалась без изменений. Каждому пациенту случайным образом в течение одной недели исследования были проведены три последовательных сеанса гемодиафильтрации с полисульфоновой диализной мембраной. Гемодиафильтрацию проводили с использованием мониторов Fresenius 4008 H (Fresenius Medical Care, Бад-Хомбург, Германия). Скорость потока ультрафильтрации (QUF) каждого сеанса устанавливали в соответствии с прибавкой массы тела каждого пациента в междиализный период. Антикоагулянтную терапию проводили путем неизменного принятия предыдущей рутинной гепаринизации. Длительность лечения, КВ и КД, а также скорость инфузионного потока (СК) при постдилюционной гемодиафильтрации сохраняли постоянными для каждого пациента в течение 3 мес. На момент молчания исследования пациенты получающих OL-HDF, были рандомизированы в 2 группы, а именно с объемом замещения ≦ 15 л и > 15 л. Через 2 месяца объем замещения в группе с объемом замещения < 15 л будет увеличен до > 15 л еще на 2 месяца. (группа А). Те, у кого объем замещения > 15 л, останутся без изменений (группа B). Еще через 2 месяца пациенты в группе А будут рандомизированы для приема AST-120 в течение 3 месяцев, как показано на рис. введение гепарина. Кровь собирали перед диализом 3 раза, а именно через 0, 3 и 6 месяцев. Кровь перед диализом Кровь брали в пробирки Venoject II объемом 4 см3 и центрифугировали (10 мин, 3000 об/мин). Сыворотку немедленно хранили при -20°C до анализа.