Wpływ zastępczej objętości hemodiafiltracji i AST-120 na toksyny, stres oksydacyjny i mikrozapalenie

Tło

Techniki wysokoobjętościowej konwekcji OL-HDF stanowią postęp w kierunku terapii nerkozastępczej najbardziej zbliżonej do nerki natywnej. Techniki te oferują wyższy klirens substancji mocznicowych o większym zakresie wielkości cząsteczek, wymagają stosowania biokompatybilnych membran i ultraczystego płynu dializacyjnego, co wiąże się z dodatkowymi korzyściami klinicznymi. Wyniki kilku badań sugerowały wyższość OL-HDF nad HD. Zdolność usuwania substancji rozpuszczonych toksyn mocznicowych jest zwiększona przez podstawienie dużej objętości OL-HDF. Większość badań klinicznych zgadza się, że OL-HDF pozwala na podobny lub nieco większy stopień redukcji małych substancji rozpuszczonych na sesję jak HD: 70-80% dla mocznika (60 daltonów (da). Używając b2M jako rozpuszczonego markera większych toksyn mocznicowych, wykazano w kontrolowanym badaniu, że współczynnik redukcji b2M na sesję był o 20-30% wyższy w przypadku OL-HDF niż w przypadku HD o wysokim przepływie (72,7 w porównaniu do 49,7%), oraz że regularne stosowanie OL-HDF znacząco zmniejsza krążące poziomy b2M przed dializą (mediana wartości 20 mg/l) Wykazano również, że OL-HDF może usuwać większe substancje rozpuszczone, takie jak mioglobina (16 kDa) i białko wiążące retinol (25 kDa) kDa). Zdolność do usuwania substancji peptydowych średniej wielkości jest dodatnio skorelowana z klirensem konwekcyjnym i ilością płynów wymienianych podczas sesji, a zwiększony klirens konwekcyjny uzyskiwany dzięki OL-HDF jest głównym mechanizmem usuwania większych substancji rozpuszczonych w mocznicy . Wykazano również, że OL-HDF zmniejsza krążące poziomy końcowych produktów zaawansowanej glikacji, które przypuszczalnie wiążą się z powikłaniami związanymi z dializami u pacjentów długotrwale dializowanych. wykazało związek z niższym ryzykiem śmiertelności dla OL-HDF. W swoim badaniu stwierdzili, że grupa OL-HDF otrzymująca wymianę większej objętości płynów (> 15 l na sesję) miała istotnie i istotnie obniżone ryzyko zgonu (RR=0,65, P=0,01). Duża liczba zatrzymanych większych substancji rozpuszczonych i związków związanych z białkami jest związana z toksycznością mocznicową. Wśród nich, takie jak p-krezol i siarczan indolu itp., które wydają się być związane ze szkodliwymi skutkami biologicznymi i klinicznymi, ale są trudne do usunięcia przez dializę. W szczególności toksyny związane z białkami stanowią wyzwanie dla pozaustrojowych strategii nerkozastępczych, ponieważ tylko niezwiązana, głównie niskocząsteczkowa substancja rozpuszczona może przejść przez obecne błony dializacyjne, podczas gdy frakcja związana jest zatrzymywana. p-krezol i siarczan indoksylu (IS) należą do najczęściej badanych toksyn związanych z białkami u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. . Podobnie jak inne związki wiążące się z białkami, siarczan p-krezylu (PCS) jest słabo usuwany podczas hemodializy ze względu na wiązanie z białkami i wysoki stosunek objętości dystrybucji do klirensu. W porównaniu z niskoprzepływowymi, wysokoprzepływowymi membranami dializacyjnymi na ogół nie poprawiają eliminacji toksyn związanych z białkami, podczas gdy przepuszczające albuminę membrany superprzepływowe są lepsze, zwłaszcza w usuwaniu siarczanu indoksylu (IS). Jedno z wcześniejszych badań sugerowało, że niektóre substancje rozpuszczone związane z białkami (p-krezol) mogą być skuteczniej usuwane przez HDF o wysokiej wydajności niż przez HD o wysokim przepływie, podczas gdy jedno z ostatnich badań zasugerowało rozbieżne wyniki. Toksyny mocznicowe kumulują się i prowadzą do zespołu mocznicowego, ponieważ kłębuszkowe szybkość filtracji spada. Wcześniejsze badania, w tym próba Hemodialysis (HEMO) i Adequacy of Dialysis Mexico (ADMEX), wykazały, że zwiększenie usuwania rozpuszczalnych w wodzie substancji rozpuszczonych powyżej obecnego celu nie zmniejszyło śmiertelności u pacjentów dializowanych. To odkrycie wskazuje, że substancje rozpuszczone w mocznicy, inne niż małe cząsteczki rozpuszczalne w wodzie, mogą odgrywać rolę w wynikach leczenia pacjentów. Niektóre niedawne badania sugerowały, że u osób bez cukrzycy poddawanych hemodializie stężenie wolnego p-krezolu w surowicy jest istotnie związane z chorobami układu krążenia i może pomóc w przewidywaniu ogólnej śmiertelności w tej grupie pacjentów. Wzajemne powiązanie siarczanu p-krezylu (PCS), głównego metabolitu p-krezolu in vivo, z chorobą naczyniową w mocznicy może wynikać z jego działania prozapalnego na niestymulowane leukocyty, prowadzącego do stresu oksydacyjnego i w konsekwencji miażdżycy tętnic. Badanie in vitro wykazało, że p-krezol hamuje także aktywność fagocytów w układzie oddechowym, hamuje syntezę czynnika aktywującego płytki krwi i zmniejsza odpowiedź komórek śródbłonka na cytokiny zapalne. Dalsze dowody wskazują, że p-krezol odgrywa główną rolę w dysfunkcji śródbłonka, która jest charakterystyczna dla zespołu mocznicowego. Podobnie IS może odgrywać znaczącą rolę w chorobie naczyniowej i wyższej śmiertelności obserwowanej u pacjentów z CKD. Oprócz niektórych wcześniejszych badań, które opisywały toksyczne skutki biologiczne IS, donoszono, że IS (w stężeniach podobnych do tych występujących u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek) jest zdolny do hamowania proliferacji komórek śródbłonka, a tym samym osłabiania zdolności samoleczenia śródbłonka. Yamamoto i in. wykazali, że IS może stymulować proliferację komórek mięśni gładkich naczyń szczura in vitro. Następnie wykazano, że IS indukuje zwapnienie aorty in vivo w szczurzym modelu nadciśnienia, z pogrubieniem ściany aorty i ekspresją białek specyficznych dla osteoblastów. Od 1991 r. adsorbent węglowy AST-120 jest dostępny do leczenia pacjentów z przewlekłą chorobą nerek ( CKD) w Japonii. Niemniej jednak w wielu krajach nie jest powszechnie stosowany. W modelach zwierzęcych CKD AST-120 usuwa toksyny mocznicowe i zmniejsza utlenianie. Lata temu Niwa i wsp. wykazali, że AST-120 skutecznie zmniejsza stężenie siarczanu indoksylu związanego z albuminami u pacjentów poddawanych hemodializie poprzez adsorpcję indolu w jelitach oraz że łagodzi swędzenie u pacjentów poddawanych hemodializie z uogólnionym świądem. Warto zauważyć, że w badaniach na zwierzętach iw badaniach klinicznych wykazano, że AST-120, który adsorbuje hydrofobowe toksyny mocznicowe, takie jak IS i łagodzi stres oksydacyjny generowany przez te ostatnie, ma korzystny wpływ na przewlekłą chorobę nerek i związane z nią wyniki sercowo-naczyniowe. Odpowiednio, w szczurzym modelu CKD, w którym stres oksydacyjny był indukowany przez adriamycynę, Fujii i in. wykazali, że szczury leczone AST-120 miały niższy poziom IS, mniejszą objętość serca i lewej komory, zwłóknienie serca oraz niższą ekspresję histologiczną i wydalanie z moczem markerów stresu oksydacyjnego niż nieleczone kontrole, pomimo podobnej funkcji nerek. Zgodnie z tymi ustaleniami doniesiono, że AST-120 podawany pacjentom z CKD przed rozpoczęciem dializy poprawiał ich ogólne wskaźniki przeżycia w porównaniu z pacjentami z CKD, którym nie podano AST-120. Wreszcie, w niedawnym badaniu, w którym AST-120 podawano pacjentom z przewlekłą chorobą nerek przed dializą przez 2 lata, odnotowano istotne zmniejszenie grubości błony środkowej tętnicy szyjnej i PWV w grupie AST-120 w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi AST-120. W niniejszym badaniu badacze podjęli próbę porównania wpływu niskich i wysokich objętości zastępczych na usuwanie toksyn związanych z białkami i białek LMW u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek otrzymujących wysokowydajną hemodiafiltrację online po rozcieńczeniu. Ponadto badacze oceniają wpływ środków adsorpcyjnych, AST-120, na stan zapalny i oksydacyjny pacjentów dializowanych.

Projekt i metody badań

Pacjenci Do badania zostanie włączonych 30 stabilnych, przewlekle dializowanych pacjentów otrzymujących OL-HDF, którzy byli leczeni przez > 3 miesiące. Wybrani zostaną tylko pacjenci niepalący, bez niedawnych infekcji i nieprzyjmujący antybiotyków lub leków immunosupresyjnych w ciągu ostatnich 2 tygodni przed badaniem.

Projekt badania

Badanie zostanie przeprowadzone jako badanie kliniczno-kontrolne. Pacjenci ze stabilną przewlekłą chorobą nerek w stadium 5 poddawani regularnej dializie podtrzymującej trzy razy w tygodniu zostali włączeni do badania po wyrażeniu przez nich pisemnej świadomej zgody. Kontynuowano przyjmowanie leków towarzyszących pacjentce bez zmian. Każdy pacjent przeszedł losowo jeden tydzień badania z trzema kolejnymi zabiegami hemodiafiltracji z polisulfonową membraną dializacyjną. Hemodiafiltrację przeprowadzono przy użyciu monitorów Fresenius 4008 H (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Niemcy). Szybkość przepływu ultrafiltracji (QUF) każdej sesji była ustalana zgodnie z indywidualnym przyrostem masy ciała pacjenta między dializami. Antykoagulację przeprowadzono poprzez przyjęcie niezmienionej poprzedniej rutynowej heparynizacji. Czas trwania leczenia, QB i QD, jak również szybkość przepływu infuzji (QI) w hemodiafiltracji po rozcieńczeniu utrzymywano na stałym poziomie dla każdego pacjenta przez 3 miesiące. otrzymujących OL-HDF zostali losowo przydzieleni do 2 ramion, a mianowicie tych z objętością wymiany ≦ 15 l i > 15 l. Po 2 miesiącach objętość wymiany w grupie z objętością wymiany < 15 l zostanie zwiększona do > 15 l przez kolejne 2 miesiące (Grupa A). Osoby z objętościami zastępczymi >15 l pozostaną niezmienione (grupa B). Po kolejnych 2 miesiącach pacjenci z grupy A zostaną losowo przydzieleni do przyjmowania AST-120 przez 3 miesiące, jak pokazano na rycinie 1. Wszystkie próbki krwi zostaną pobrane podczas dializy w środku tygodnia z przetoki AV, bezpośrednio po wprowadzeniu kaniuli dializacyjnej, ale przed podanie heparyny. Krew pobierano przed dializą 3 razy, mianowicie w miesiącu 0, 3 i 6 m.c. Krew przed dializą Pobrano krew do probówek Venoject II o pojemności 4 cm3 i odwirowano (10 min, 3000 obr./min). Surowicę natychmiast przechowywano w temperaturze -20°C do czasu oznaczenia.