Effekt av ersättningsvolym av hemodiafiltrering och AST-120 på toxiner, oxidativ stress och mikroinflammation

Bakgrund

Hög konvektionsvolym OL-HDF-tekniker utgör framsteg mot njurersättningsterapi som mest liknar den naturliga njuren. Dessa tekniker erbjuder en högre clearance av uremiska ämnen med ett större utbud av molekylstorlekar, de kräver användning av biokompatibla membran och ultraren dialysvätska, vilket har förknippats med ytterligare kliniska fördelar. OL-HDF:s överlägsenhet jämfört med HD har antytts av resultaten från flera studier. Förmågan att avlägsna lösta ämnen hos uremiska toxiner förbättras genom enorm volymsubstitution med OL-HDF. De flesta kliniska studier är överens om att OL-HDF tillåter en liknande eller något större reduktionshastighet av små lösta ämnen per session som för HD: 70-80 % för urea (60 dalton (da) . Genom att använda b2M som en markör för lösta ämnen för större uremiska toxiner, har det i en kontrollerad studie visat sig att reduktionskvoten för b2M per session var 20-30 % högre med OL-HDF än med högflödes-HD (72,7 mot 49,7 %), och att regelbunden användning av OL-HDF signifikant minskar cirkulerande nivåer av predialys b2M (medianvärde 20 mg/l) Det har också visat sig att OL-HDF kan ta bort större lösta ämnen som myoglobin (16 kDa) och retinolbindande protein (25 kDa). Förmågan att ta bort medelstora peptidsubstanser är positivt korrelerad till konvektiv clearance och mängden vätska som byts ut per session, och det är den förbättrade konvektiva clearance som uppnås av OL-HDF som är den primära mekanismen för att avlägsna större uremiska ämnen. . Det har också visat sig att OL-HDF minskar de cirkulerande nivåerna av avancerade glykeringsslutprodukter som förmodas impliceras i dialysrelaterade komplikationer hos långtidsdialyspatienter. Nyligen genomfördes en stor observationskohortstudie med robusta justeringar för demografiska och komorbida störande faktorer. visade ett samband med lägre dödlighetsrisk för OL-HDF. I sin studie fann de att OL-HDF-gruppen som fick det högre vätskevolymutbytet (> 15 l per session) hade en signifikant och väsentligt lägre risk för dödsfall (RR=0,65, P=0,01). Ett stort antal kvarhållna större lösta ämnen och proteinbundna föreningar är involverade i uremisk toxicitet. Bland dem såsom p-kresol och indolsulfat etc, som verkar vara relaterade till skadliga biologiska och kliniska effekter men är svåra att avlägsna genom dialys. Speciellt representerar proteinbundna toxiner en utmaning för extrakorporeala njurersättningsstrategier eftersom endast det obundna, mestadels lågmolekylära lösta ämnet kan passera nuvarande dialysmembran medan den bundna fraktionen bibehålls. p-kresol och indoxylsulfat (IS) är bland de mest frekvent studerade proteinbundna toxinerna hos patienter med njursjukdom i slutstadiet. . I likhet med andra proteinbundna föreningar avlägsnas p-kresylsulfat (PCS) dåligt genom hemodialys på grund av dess proteinbindning och dess höga förhållande mellan distributionsvolym och clearance. Jämfört med lågflöde förbättrar högflödesdialysmembran i allmänhet inte elimineringen av proteinbundna toxiner, medan albuminläckande superflödesmembran är överlägsna särskilt när det gäller att ta bort indoxylsulfat (IS). En tidigare studie antydde att vissa proteinbundna lösta ämnen (p-kresol) kan avlägsnas mer effektivt genom högeffektiv HDF än genom högflödes HD medan avvikande resultat föreslogs av en nyligen genomförd studie. Uremiska toxiner ackumuleras och leder till uremiskt syndrom som glomerulär filtreringshastigheten minskar. Tidigare studier, inklusive hemodialysstudien (HEMO) och studien Adequacy of Dialysis Mexico (ADMEX), visade att en ökning av avlägsnandet av vattenlösliga lösta ämnen över det nuvarande målet inte minskade dödligheten hos dialyspatienter. Detta fynd indikerar att uremiska ämnen, andra än små vattenlösliga molekyler, kan spela en roll för patientens resultat. Några nyare studier antydde att hos icke-diabetiker som behandlas med hemodialys är den fria p-kresolserumkoncentrationen signifikant associerad med hjärt-kärlsjukdom och kan hjälpa till att förutsäga den totala dödligheten i denna patientgrupp. Sambandet mellan p-kresylsulfat (PCS), den huvudsakliga in vivo-metaboliten av p-kresol, med vaskulär sjukdom vid uremi kan härledas från dess pro-inflammatoriska effekt på ostimulerade leukocyter, vilket leder till oxidativ stress och följaktligen åderförkalkning. En in vitro-studie avslöjade att p-kresol även undertrycker den respiratoriska sprängaktiviteten hos fagocyter, hämmar syntes av trombocytaktiverande faktor och minskar endotelcellernas svar på inflammatoriska cytokiner. Ytterligare bevis har indikerat att p-kresol spelar en viktig roll vid endoteldysfunktion, vilket är ett kännetecken för uremiskt syndrom. På liknande sätt kan IS ha en betydande roll i den vaskulära sjukdomen och högre dödlighet som observerats hos CKD-patienter. Bortsett från några tidigare studier som rapporterade de toxiska biologiska effekterna av IS, har det rapporterats att IS (vid liknande koncentrationer som de som finns hos CKD-patienter) kan hämma endotelcellsproliferation och därmed försämra endotelets självläkningsförmåga. Yamamoto et al. visade att IS kan stimulera spridningen av vaskulära glatta muskulära celler från råtta in vitro. Det visades därefter att IS inducerar aortaförkalkning in vivo i en råttmodell av hypertoni, med förtjockning av aortaväggen och uttryck av osteoblastspecifika proteiner. Sedan 1991 har den kolhaltiga adsorbenten AST-120 funnits tillgänglig för att behandla patienter med kronisk njursjukdom ( CKD) i Japan. Ändå är det inte vanligt i många länder. I djurmodeller av CKD tar AST-120 bort uremiska toxiner och minskar oxidativ. För år sedan hade Niwa et al visat att AST-120 var effektivt för att minska serumkoncentrationen av albuminbundet indoxylsulfat hos hemodialyspatienter genom adsorption av indol i tarmarna, och att det lindrade klåda hos hemodialyspatienter med generaliserad klåda. Det är anmärkningsvärt att AST-120 som adsorberar hydrofoba uremiska toxiner såsom IS och dämpar den oxidativa stressen som genereras av den senare - har visat sig positivt påverka CKD och de relaterade kardiovaskulära resultaten i djurstudier och kliniska studier. Följaktligen, i en CKD-råttmodell där oxidativ stress inducerades av adriamycin, Fujii et al. visade att råttorna som behandlats med AST-120 hade lägre nivåer av IS, mindre hjärt- och vänsterkammarvolymer, hjärtfibros och lägre histologiskt uttryck och urinutsöndring av oxidativ stressmarkörer än obehandlade kontroller, trots att de hade liknande njurfunktion. I linje med dessa fynd hade det rapporterats att AST-120 som gavs till CKD-patienter innan dialysinitierades förbättrade deras totala överlevnadsfrekvens i jämförelse med CKD-patienter till vilka AST-120 inte administrerades. Slutligen, i en nyligen genomförd studie där AST-120 administrerades till predialyspatienter med CKD under 2 år, rapporterades en signifikant minskning av carotis intimamedia-tjocklek och PWV i AST-120-gruppen jämfört med de som inte fick AST-120. I den aktuella studien försökte utredarna jämföra effekterna av låga och höga ersättningsvolymer på avlägsnandet av proteinbundna toxiner och LMW-proteiner hos vanliga ESRD-patienter som får online högeffektiv hemodiafiltrering efter utspädning. Dessutom utvärderar utredarna effekten av adsorptionsåtgärder, AST-120, på den inflammatoriska och oxidativa statusen hos dialyspatienter.

Forskningsdesign och metoder

Patienter 30 stabila kroniska dialyspatienter som får OL-HDF-patienter som hade behandlats i > 3 månader kommer att inkluderas i denna studie. Endast icke-rökare utan nya infektioner och utan intag av antibiotika eller immunsuppressiva medel under de senaste 2 veckorna före studien kommer att väljas.

Studera design

Studien kommer att genomföras som en fall-kontrollstudie. Stabil kronisk njursjukdom stadium 5-patienter på regelbunden underhållsdialys tre gånger i veckan inkluderades i studien efter att de hade gett skriftligt informerat samtycke. Patientens samtidiga medicinering fortsatte på oförändrat sätt. Varje patient genomgick slumpmässigt en studievecka med tre på varandra följande hemodiafiltreringsbehandlingar med polysulfondialysmembranet. Hemodiafiltrering utfördes med användning av Fresenius 4008 H-monitorer (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Tyskland). Ultrafiltreringsflödeshastigheten (QUF) för varje session ställdes in enligt den individuella patientens interdialytiska viktökning. Antikoagulation utfördes genom oförändrad användning av den tidigare rutinmässiga hepariniseringen. Behandlingens varaktighet, QB och QD, såväl som infusionsflödeshastigheten (QI) vid hemodiafiltrering efter utspädning hölls konstant för varje patient i 3 månader. Vid den tysta studien hölls patienterna konstanta för varje patient som fick OL-HDF randomiserades till 2 armar, nämligen de med ersättningsvolym ≦ 15 L & > 15 L. Efter 2 månader kommer ersättningsvolymen för gruppen med < 15 L ersättningsvolymer att ökas till > 15 L under ytterligare 2 månader (Grupp A). De med >15 L ersättningsvolymer kommer att hållas oförändrade (Grupp B). Efter ytterligare 2 månader kommer patienter i grupp A att randomiseras till att ta AST-120 i 3 månader som visas i figur 1. Alla blodprover kommer att samlas in under mittveckans dialys från AV-fisteln, omedelbart efter införandet av dialyskanylen men före administrering av heparin. Blod samlades in före dialys vid 3 tillfällen, nämligen månad 0, 3 och 6 m. Blod innan dialys togs. Blod togs i 4 cc Venoject II-rör och centrifugerades (10 min, 3000 r.p.m.). Serum förvarades omedelbart vid -20°C tills det analyserades.