血液透析滤过置换体积和 AST-120 对毒素、氧化应激和微炎症的影响

背景

高对流体积 OL-HDF 技术构成了与天然肾脏最相似的肾脏替代疗法的进步。 这些技术对具有更大范围分子大小的尿毒症物质提供了更高的清除率，它们需要使用生物相容性膜和超纯透析液，这与额外的临床益处相关。 几项研究的结果表明 OL-HDF 优于 HD。 通过用 OL-HDF 进行大体积替代，增强了尿毒症毒素的溶质去除能力。 大多数临床研究一致认为，OL-HDF 允许与 HD 类似或略微更大的每次疗程的小溶质减少率：尿素（60 道尔顿 (da) .70-80%）。 使用 b2M 作为较大尿毒症毒素的溶质标记，一项对照研究表明，OL-HDF 每次疗程的 b2M 减少率比高通量 HD 高 20-30%（72.7 对 49.7%），并且经常使用 OL-HDF 会显着降低透析前 b2M 的循环水平（中值 20 mg/l） 还表明，OL-HDF 可以去除较大的溶质，例如肌红蛋白 (16 kDa) 和视黄醇结合蛋白 (25 kDa)。去除中等大小肽物质的能力与对流清除和每次会话交换的液体量呈正相关，OL-HDF 实现的增强对流清除是去除较大尿毒症溶质的主要机制. 还表明，OL-HDF 降低了晚期糖基化终末产物的循环水平，这些终末产物被推定暗示在长期透析患者的透析相关并发症中显示与 OL-HDF 的较低死亡率风险相关。 在他们的研究中，他们发现接受更高液体体积交换（> 15 l/s）的 OL-HDF 组死亡风险显着降低（RR=0.65， P=0.01) 大量保留的较大溶质和蛋白质结合化合物与尿毒症毒性有关。 其中如对甲酚和硫酸吲哚等，似乎与有害的生物学和临床作用有关，但很难通过透析去除。 特别是，蛋白质结合的毒素代表了体外肾脏替代策略的挑战，因为只有未结合的、主要是低分子的溶质才能通过当前的透析膜，而结合的部分被保留。 对甲酚和硫酸吲哚酚 (IS) 是终末期肾病患者研究最频繁的蛋白结合毒素。 . 与其他蛋白质结合化合物类似，对甲酚硫酸盐 (PCS) 很难通过血液透析去除，因为它具有蛋白质结合性，而且分布容积与清除率的比率很高。 与低通量透析膜相比，高通量透析膜通常不会增强蛋白质结合毒素的清除，而白蛋白渗漏超通量膜在去除硫酸吲哚酚 (IS) 方面更胜一筹。 先前的一项研究表明，与高通量 HD 相比，高效 HDF 可能更有效地去除一些蛋白质结合溶质（对甲酚），而最近的一项研究表明存在差异。尿毒症毒素积累并导致尿毒症综合征，因为肾小球滤过率下降。 包括血液透析 (HEMO) 试验和墨西哥透析充分性 (ADMEX) 试验在内的早期研究表明，将水溶性溶质的去除率提高到当前目标以上并不会降低透析患者的死亡率。 这一发现表明尿毒症溶质，而不是小的水溶性分子，可能在患者预后中发挥作用。 最近的一些研究表明，在接受血液透析的非糖尿病患者中，游离对甲酚血清浓度与心血管疾病显着相关，可能有助于预测该患者组的总体死亡率。 对甲酚的主要体内代谢物对甲酚硫酸盐 (PCS) 与尿毒症血管疾病的相互关系可能源于其对未受刺激的白细胞的促炎作用，导致氧化应激，从而导致动脉粥样硬化。 一项体外研究表明，对甲酚还抑制吞噬细胞的呼吸爆发活性，抑制血小板活化因子合成并降低内皮细胞对炎性细胞因子的反应。 进一步的证据表明，对甲酚在内皮功能障碍中起主要作用，这是尿毒症综合征的一个特征。 同样，IS 可能在 CKD 患者的血管疾病和更高的死亡率中起重要作用。 除了一些报告 IS 毒性生物学效应的早期研究外，据报道，IS（与 CKD 患者中发现的浓度相似）能够抑制内皮细胞增殖，从而损害内皮细胞的自愈能力。 山本等。表明IS可以在体外刺激大鼠血管平滑肌细胞的增殖。 随后证明，IS 在高血压大鼠模型中诱导体内主动脉钙化，伴有主动脉壁增厚和成骨细胞特异性蛋白的表达。自 1991 年以来，碳质吸附剂 AST-120 已可用于治疗慢性肾病患者（ CKD）在日本。 尽管如此，在许多国家它并不常用。 在 CKD 动物模型中，AST-120 可去除尿毒症毒素并减少氧化。 多年前，Niwa 等人表明，AST-120 通过在肠道中吸附吲哚，可有效降低血液透析患者血清中与白蛋白结合的硫酸吲哚酚浓度，并可缓解全身瘙痒的血液透析患者的瘙痒。 值得注意的是，AST-120 可吸附疏水性尿毒症毒素（如 IS）并减弱后者产生的氧化应激——在动物和临床研究中已被证明对 CKD 和相关心血管结局有积极影响。 因此，在阿霉素诱导氧化应激的 CKD 大鼠模型中，Fujii 等人。证明与未治疗的对照组相比，用 AST-120 治疗的大鼠具有较低水平的 IS、较小的心脏和左心室体积、心脏纤维化以及较低的组织学表达和氧化应激标志物的尿排泄，尽管具有相似的肾功能。 根据这些发现，据报道，与未给予 AST-120 的 CKD 患者相比，在透析开始前给予 CKD 患者的 AST-120 提高了他们的总生存率。 最后，在最近一项对透析前 CKD 患者施用 AST-120 2 年的研究中，与未接受 AST-120 的患者相比，AST-120 组的颈动脉内膜中膜厚度和 PWV 显着降低。在本研究中，研究人员试图比较低和高置换体积对接受在线高效稀释后血液透析滤过的普遍 ESRD 患者去除蛋白结合毒素和 LMW 蛋白的影响。 此外，研究人员还评估了吸附措施 AST-120 对透析患者炎症和氧化状态的影响。

研究设计和方法

患者 本研究将包括 30 名接受 OL-HDF 治疗的稳定慢性透析患者 > 3 个月。 只会选择最近没有感染并且在研究前的最后 2 周内没有摄入抗生素或免疫抑制剂的非吸烟患者。

学习规划

该研究将作为病例对照研究进行。 在获得书面知情同意后，稳定的慢性肾病 5 期患者每周定期进行 3 次维持性透析。 患者的伴随药物以不变的方式继续使用。 每位患者随机接受为期一周的研究，即使用聚砜透析膜进行连续三次血液透析滤过治疗。 使用 Fresenius 4008 H 监测器（Fresenius Medical Care，Bad Homburg，Germany）进行血液渗滤。 每个疗程的超滤流速 (QUF) 是根据个体患者的透析间期体重增加来设定的。 抗凝治疗不变，采用既往常规肝素化处理，每例患者的治疗时间、QB和QD，以及稀释后血液透析滤过的输注流量（QI）保持不变，持续3个月。接受 OL-HDF 的患者随机分为 2 组，即置换体积 ≤ 15 L & > 15 L。2 个月后，置换体积 < 15 L 的组的置换体积将增加到 > 15 L 再持续 2 个月（A 组）。 替换体积大于 15 L 的将保持不变（B 组）。 再过 2 个月后，A 组患者将被随机分配服用 AST-120 3 个月，如图 1 所示。所有样本血液将在周中透析期间从 AV 瘘管中收集，在透析插管插入后立即但之前肝素的管理。 血液透析前采集了 3 次，即第 0、3 和 6 个月。 透析前抽血 在 4 cc Venoject II 管中采集血液样本并离心（10 分钟，3000 rpm）。 血清立即储存在-20°C直到进行测定。