Efeito do volume de reposição de hemodiafiltração e AST-120 em toxinas, estresse oxidativo e microinflamação

Fundo

As técnicas de OL-HDF de alto volume de convecção constituem um progresso em direção à terapia de substituição renal, que é mais semelhante ao rim nativo. Essas técnicas oferecem maior depuração de substâncias urêmicas com uma maior variedade de tamanhos moleculares, requerem o uso de membranas biocompatíveis e fluido de diálise ultrapuro, o que tem sido associado a benefícios clínicos adicionais. A superioridade do OL-HDF sobre HD tem sido sugerida pelos resultados de vários estudos. A capacidade de remoção de soluto de toxinas urêmicas é aumentada pela substituição de grande volume com OL-HDF. A maioria dos estudos clínicos concorda que OL-HDF permite uma taxa de redução semelhante ou ligeiramente maior de pequenos solutos por sessão que a de HD: 70-80% para uréia (60 daltons (da) . Usando b2M como um marcador de soluto de toxinas urêmicas maiores, foi demonstrado em um estudo controlado que a taxa de redução de b2M por sessão foi 20-30% maior com OL-HDF do que com HD de alto fluxo (72,7 versus 49,7%). e que o uso regular de OL-HDF reduz significativamente os níveis circulantes de pré-diálise b2M (valor médio de 20 mg/l). kDa). A capacidade de remover substâncias peptídicas de tamanho médio está positivamente correlacionada com a depuração convectiva e a quantidade de fluido trocado por sessão, e é a depuração convectiva aprimorada alcançada por OL-HDF que é o principal mecanismo para remover solutos urêmicos maiores . Também foi demonstrado que OL-HDF reduz os níveis circulantes de produtos finais de glicação avançada que estão supostamente implicados nas complicações relacionadas à diálise de pacientes em diálise de longo prazo Recentemente, um grande estudo observacional de coorte com ajustes robustos para fatores de confusão demográficos e comórbidos mostraram uma associação com menor risco de mortalidade para OL-HDF. Em seu estudo, eles descobriram que o grupo OL-HDF que recebeu a maior troca de volume de fluido (> 15 l por sessão) teve um risco de morte significativa e substancialmente reduzido (RR = 0,65, P=0,01). Um grande número de solutos maiores retidos e compostos ligados a proteínas estão envolvidos na toxicidade urêmica. Entre eles, como p-cresol e indol sulfato, etc, que parecem estar relacionados a efeitos biológicos e clínicos deletérios, mas são difíceis de remover por diálise. Particularmente, as toxinas ligadas a proteínas representam um desafio para as estratégias de substituição renal extracorpórea porque apenas o soluto não ligado, principalmente de baixo peso molecular, pode passar pelas membranas de diálise atuais enquanto a fração ligada é retida. O p-cresol e o indoxil sulfato (IS) estão entre as toxinas ligadas a proteínas mais frequentemente estudadas em pacientes com doença renal terminal. . Semelhante a outros compostos ligados a proteínas, o sulfato de p-cresil (PCS) é mal removido por hemodiálise devido à sua ligação às proteínas e sua alta proporção de volume de distribuição para depuração. Em comparação com as membranas de diálise de baixo fluxo, as de alto fluxo geralmente não aumentam a eliminação de toxinas ligadas a proteínas, enquanto as membranas de superfluxo com vazamento de albumina são superiores, especialmente na remoção de indoxil sulfato (IS). Um estudo anterior sugeriu que alguns solutos ligados a proteínas (p-cresol) podem ser removidos com mais eficiência pela HDF de alta eficiência do que pela HD de alto fluxo, enquanto um resultado discrepante foi sugerido por um estudo recente. taxa de filtração diminui. Estudos anteriores, incluindo o ensaio Hemodialysis (HEMO) e o ensaio Adequacy of Dialysis Mexico (ADMEX), mostraram que aumentar a remoção de solutos solúveis em água acima da meta atual não reduziu a mortalidade em pacientes em diálise. Esse achado indica que solutos urêmicos, além de pequenas moléculas solúveis em água, podem desempenhar um papel no resultado do paciente. Alguns estudos recentes sugeriram que em não-diabéticos em hemodiálise, a concentração sérica de p-cresol livre está significativamente associada à doença cardiovascular e pode ajudar a prever a mortalidade geral neste grupo de pacientes. A inter-relação do p-cresil sulfato (PCS), o principal metabólito in vivo do p-cresol, com a doença vascular na uremia pode ser derivada de seu efeito pró-inflamatório em leucócitos não estimulados levando ao estresse oxidativo e, conseqüentemente, aterosclerose. Um estudo in vitro revelou que o p-cresol também deprime a atividade respiratória dos fagócitos, inibe a síntese do fator ativador de plaquetas e reduz a resposta das células endoteliais às citocinas inflamatórias. Evidências adicionais indicaram que o p-cresol desempenha um papel importante na disfunção endotelial, que é uma característica da síndrome urêmica. Da mesma forma, IS pode ter um papel significativo na doença vascular e maior mortalidade observada em pacientes com DRC. Além de alguns estudos anteriores que relataram os efeitos biológicos tóxicos do IS, foi relatado que o IS (em concentrações semelhantes às encontradas em pacientes com DRC) é capaz de inibir a proliferação de células endoteliais e, assim, prejudicar a capacidade de autocura do endotélio. Yamamoto e outros. mostraram que o IS pode estimular a proliferação de células musculares lisas vasculares de ratos in vitro . Posteriormente, foi demonstrado que o IS induz calcificação aórtica in vivo em um modelo de hipertensão em ratos, com espessamento da parede aórtica e expressão de proteínas osteoblásticas específicas. Desde 1991, o adsorvente carbonáceo AST-120 está disponível para tratar pacientes com doença renal crônica ( CKD) no Japão. No entanto, em muitos países não é comumente usado. Em modelos animais de DRC, o AST-120 remove as toxinas urêmicas e reduz a oxidação. Anos atrás, Niwa et al mostraram que o AST-120 era eficaz na redução da concentração sérica de indoxil sulfato ligado à albumina em pacientes em hemodiálise por adsorção de indol no intestino e que aliviava a coceira em pacientes em hemodiálise com prurido generalizado. É digno de nota que AST-120, que adsorve toxinas urêmicas hidrofóbicas como IS e atenua o estresse oxidativo gerado por este último, demonstrou influenciar favoravelmente a DRC e os resultados cardiovasculares relacionados em estudos clínicos e em animais. Consequentemente, em um modelo de rato com DRC no qual o estresse oxidativo foi induzido por adriamicina, Fujii et al. demonstraram que os ratos tratados com AST-120 tinham níveis mais baixos de IS, menores volumes cardíacos e ventriculares esquerdos, fibrose cardíaca e menor expressão histológica e excreção urinária de marcadores de estresse oxidativo do que os controles não tratados, apesar de terem função renal semelhante. De acordo com esses achados, foi relatado que AST-120 administrado a pacientes com DRC antes do início da diálise melhorou suas taxas de sobrevida global em comparação com pacientes com DRC aos quais AST-120 não foi administrado. Por fim, em um estudo recente no qual AST-120 foi administrado a pacientes com DRC pré-diálise por 2 anos, uma redução significativa na espessura da camada íntima da carótida e PWV foi relatada no grupo AST-120 quando comparado com aqueles que não receberam AST-120. No presente estudo, os investigadores tentaram comparar os efeitos de volumes de reposição altos e baixos na remoção de toxinas ligadas a proteínas e proteínas LMW em pacientes com insuficiência renal terminal prevalentes recebendo hemodiafiltração pós-diluição de alta eficiência on-line. Além disso, os pesquisadores avaliam o efeito das medidas de adsorção, AST-120, no estado inflamatório e oxidativo de pacientes em diálise.

Projeto e métodos de pesquisa

Pacientes 30 pacientes em diálise crônica estável recebendo pacientes com OL-HDF que foram tratados por > 3 meses serão incluídos neste estudo. Serão selecionados apenas pacientes não fumantes, sem infecções recentes e sem ingestão de antibióticos ou agentes imunossupressores nas últimas 2 semanas antes do estudo.

Design de estudo

O estudo será conduzido como um estudo de caso-controle. Pacientes com doença renal crônica estável estágio 5 em diálise de manutenção regular três vezes por semana foram incluídos no estudo após terem dado consentimento informado por escrito. As medicações concomitantes do paciente foram continuadas de maneira inalterada. Cada paciente foi submetido aleatoriamente a uma semana de estudo de três tratamentos consecutivos de hemodiafiltração com a membrana de diálise de polissulfona. A hemodiafiltração foi realizada usando monitores Fresenius 4008 H (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Alemanha). A taxa de fluxo de ultrafiltração (QUF) de cada sessão foi definida de acordo com o ganho de peso interdialítico individual do paciente. A anticoagulação foi realizada pela adoção inalterada da heparinização de rotina anterior. A duração do tratamento, QB e QD, bem como a taxa de fluxo de infusão (QI) na hemodiafiltração pós-diluição foram mantidos constantes para cada paciente por 3 meses. No silêncio do estudo, os pacientes recebendo OL-HDF foram randomizados em 2 braços, ou seja, aqueles com volume de reposição ≦ 15 L e > 15 L. Após 2 meses, o volume de reposição do grupo com volumes de reposição < 15 L será aumentado para > 15 L por mais 2 meses (Grupo A). Aqueles com volumes de substituição >15 L serão mantidos inalterados (Grupo B). Após mais 2 meses, os pacientes do grupo A serão randomizados para tomar AST-120 por 3 meses, conforme mostrado na Figura 1Todas as amostras de sangue serão coletadas durante a diálise no meio da semana da fístula AV, imediatamente após a inserção da cânula de diálise, mas antes administração de heparina. O sangue foi coletado antes da diálise em 3 ocasiões, ou seja, mês 0, 3 e 6 m. Sangue antes da diálise ser coletado O sangue foi amostrado em tubos Venoject II de 4 cc e centrifugado (10 min, 3000 r.p.m.). Os soros foram imediatamente armazenados a -20°C até serem analisados.