Efecto del Volumen de Reposición de Hemodiafiltración y AST-120 sobre Toxinas, Estrés Oxidativo y Microinflamación

Fondo

Las técnicas de HDF-OL de alto volumen de convección constituyen un avance hacia la terapia de reemplazo renal más similar al riñón nativo. Estas técnicas ofrecen un mayor aclaramiento de sustancias urémicas con un mayor rango de tamaños moleculares, requieren el uso de membranas biocompatibles y líquido de diálisis ultrapuro, lo que se ha asociado con beneficios clínicos adicionales. La superioridad de la HDF-OL sobre la HD ha sido sugerida por los resultados de varios estudios. La capacidad de eliminación de solutos de las toxinas urémicas se ve reforzada por la sustitución de gran volumen con OL-HDF. La mayoría de los estudios clínicos coinciden en que la HDF-OL permite una tasa de reducción de solutos pequeños por sesión similar o ligeramente superior a la de la HD: 70-80% para la urea (60 daltons (da) . Utilizando b2M como marcador de soluto de toxinas urémicas más grandes, se ha demostrado en un estudio controlado que la tasa de reducción de b2M por sesión fue un 20-30 % mayor con HDF-OL que con HD de alto flujo (72,7 frente a 49,7 %). y que el uso regular de HDF-OL reduce significativamente los niveles circulantes de b2M prediálisis (valor medio 20 mg/l) kDa). La capacidad para eliminar sustancias peptídicas de tamaño mediano se correlaciona positivamente con el aclaramiento convectivo y la cantidad de líquido intercambiado por sesión, y es el aclaramiento convectivo mejorado logrado por OL-HDF el principal mecanismo para eliminar solutos urémicos más grandes. . También se ha demostrado que la HDF-OL reduce los niveles circulantes de productos finales de glicación avanzada que supuestamente están implicados en las complicaciones relacionadas con la diálisis de los pacientes de diálisis a largo plazo. mostró una asociación con un menor riesgo de mortalidad para HDF-OL. En su estudio, encontraron que el grupo de HDF-OL que recibió el intercambio de mayor volumen de líquido (> 15 l por sesión) tenía un riesgo de muerte significativa y sustancialmente menor (RR = 0,65, P = 0,01). Un gran número de solutos más grandes retenidos y compuestos unidos a proteínas están implicados en la toxicidad urémica. Entre ellos, como el p-cresol y el sulfato de indol, etc., que parecen estar relacionados con efectos biológicos y clínicos nocivos pero que son difíciles de eliminar mediante diálisis. En particular, las toxinas unidas a proteínas representan un desafío para las estrategias de reemplazo renal extracorpóreo porque solo el soluto no unido, en su mayoría de bajo peso molecular, puede atravesar las membranas de diálisis actuales mientras se retiene la fracción unida. El p-cresol y el sulfato de indoxil (IS) se encuentran entre las toxinas unidas a proteínas estudiadas con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. . Al igual que otros compuestos unidos a proteínas, el sulfato de p-cresilo (PCS) se elimina poco por la hemodiálisis debido a su unión a proteínas y su alta relación entre el volumen de distribución y la depuración. En comparación con las membranas de diálisis de alto y bajo flujo, por lo general no mejoran la eliminación de toxinas unidas a proteínas, mientras que las membranas de superflujo con fugas de albúmina son superiores, especialmente en la eliminación de sulfato de indoxilo (IS). Un estudio anterior sugirió que algunos solutos unidos a proteínas (p-cresol) pueden ser eliminados más eficientemente por HDF de alta eficiencia que por HD de alto flujo, mientras que un estudio reciente sugirió un resultado discrepante. Las toxinas urémicas se acumulan y conducen al síndrome urémico a medida que la la tasa de filtración disminuye. Estudios anteriores, incluido el ensayo Hemodialysis (HEMO) y el ensayo Adequacy of Dialysis Mexico (ADMEX), demostraron que aumentar la eliminación de solutos solubles en agua por encima del objetivo actual no redujo la mortalidad en pacientes de diálisis. Este hallazgo indica que los solutos urémicos, distintos de las moléculas pequeñas solubles en agua, pueden desempeñar un papel en el resultado del paciente. Algunos estudios recientes sugirieron que en no diabéticos en hemodiálisis, la concentración sérica de p-cresol libre está significativamente asociada con la enfermedad cardiovascular y puede ayudar a predecir la mortalidad general en este grupo de pacientes. La interrelación del p-cresilsulfato (PCS), el principal metabolito in vivo del p-cresol, con la enfermedad vascular en la uremia puede derivarse de su efecto proinflamatorio sobre los leucocitos no estimulados que conduce al estrés oxidativo y, en consecuencia, a la aterosclerosis . Un estudio in vitro reveló que el p-cresol también deprime la actividad respiratoria de los fagocitos, inhibe la síntesis del factor activador de plaquetas y reduce la respuesta de las células endoteliales a las citocinas inflamatorias. Evidencia adicional ha indicado que el p-cresol juega un papel importante en la disfunción endotelial, que es una característica del síndrome urémico. Del mismo modo, la IS puede tener un papel significativo en la enfermedad vascular y en la mayor mortalidad observada en pacientes con ERC. Aparte de algunos estudios anteriores que informaron los efectos biológicos tóxicos de IS, se informó que IS (en concentraciones similares a las que se encuentran en pacientes con ERC) es capaz de inhibir la proliferación de células endoteliales y, por lo tanto, afectar la capacidad de autocuración del endotelio. Yamamoto et al. mostró que IS puede estimular la proliferación de células musculares lisas vasculares de rata in vitro. Posteriormente se demostró que la IS induce la calcificación aórtica in vivo en un modelo de rata de hipertensión, con engrosamiento de la pared aórtica y expresión de proteínas específicas de osteoblastos. Desde 1991, el adsorbente carbónico AST-120 está disponible para tratar pacientes con enfermedad renal crónica ( ERC) en Japón. Sin embargo, en muchos países no es de uso común. En modelos animales de ERC, AST-120 elimina las toxinas urémicas y reduce las oxidativas. Hace años, Niwa et al habían demostrado que AST-120 era eficaz para reducir la concentración sérica de sulfato de indoxilo unido a albúmina en pacientes en hemodiálisis mediante la adsorción de indol en los intestinos, y que aliviaba el picor en pacientes en hemodiálisis con prurito generalizado. Cabe señalar que AST-120, que adsorbe toxinas urémicas hidrofóbicas como IS y atenúa el estrés oxidativo generado por estas últimas, ha demostrado influir favorablemente en la ERC y los resultados cardiovasculares relacionados en estudios clínicos y en animales. En consecuencia, en un modelo de rata con ERC en el que se indujo estrés oxidativo con adriamicina, Fujii et al. demostraron que las ratas tratadas con AST-120 tenían niveles más bajos de IS, volúmenes cardíacos y ventriculares izquierdos más pequeños, fibrosis cardíaca y menor expresión histológica y excreción urinaria de marcadores de estrés oxidativo que los controles no tratados, a pesar de tener una función renal similar. De acuerdo con estos hallazgos, se informó que AST-120 administrado a pacientes con ERC antes del inicio de la diálisis mejoró sus tasas de supervivencia general en comparación con pacientes con ERC a quienes no se les administró AST-120. Por último, en un estudio reciente en el que se administró AST-120 a pacientes con ERC en prediálisis durante 2 años, se informó una reducción significativa en el grosor de la íntima media carotídea y la VOP en el grupo de AST-120 en comparación con los que no recibieron AST-120. En el presente estudio, los investigadores intentaron comparar los efectos de los volúmenes de reemplazo bajos y altos en la eliminación de toxinas unidas a proteínas y proteínas LMW en pacientes con ESRD prevalentes que reciben hemodiafiltración posdilucional de alta eficiencia en línea. Además, los investigadores evalúan el efecto de las medidas de adsorción, AST-120, sobre el estado inflamatorio y oxidativo de los pacientes en diálisis.

Diseño y métodos de investigación

Pacientes Se incluirán en este estudio 30 pacientes en diálisis crónica estable que reciben HDF-OL y que hayan sido tratados durante > 3 meses. Solo se seleccionarán pacientes no fumadores sin infecciones recientes y sin toma de antibióticos o agentes inmunosupresores en las últimas 2 semanas antes del estudio.

Diseño del estudio

El estudio se llevará a cabo como un estudio de casos y controles. Los pacientes con enfermedad renal crónica estable en estadio 5 en diálisis de mantenimiento regular tres veces por semana se inscribieron en el estudio después de haber dado su consentimiento informado por escrito. Los medicamentos concomitantes del paciente continuaron sin cambios. Cada paciente se sometió aleatoriamente a una semana de estudio de tres tratamientos de hemodiafiltración consecutivos con la membrana de diálisis de polisulfona. La hemodiafiltración se realizó con monitores Fresenius 4008 H (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Alemania). La tasa de flujo de ultrafiltración (QUF) de cada sesión se fijó de acuerdo con el aumento de peso interdiálisis individual del paciente. La anticoagulación se realizó mediante la adopción sin cambios de la heparinización de rutina anterior. La duración del tratamiento, QB y QD, así como la tasa de flujo de infusión (QI) en la hemodiafiltración posdilucional se mantuvieron constantes para cada paciente durante 3 meses. En silencio del estudio, los pacientes que recibieron HDF-OL se aleatorizaron en 2 brazos, a saber, aquellos con un volumen de reemplazo ≦ 15 L y > 15 L. Después de 2 meses, el volumen de reemplazo del grupo con volúmenes de reemplazo de < 15 L se incrementará a > 15 L durante otros 2 meses (Grupo A). Aquellos con volúmenes de reposición >15 L se mantendrán sin cambios (Grupo B). Después de otros 2 meses, los pacientes del grupo A se aleatorizarán para tomar AST-120 durante 3 meses, como se muestra en la Figura 1. Todas las muestras de sangre se recolectarán durante la diálisis a mitad de semana de la fístula AV, inmediatamente después de la inserción de la cánula de diálisis pero antes. la administración de heparina. Se recogió sangre antes de la diálisis en 3 ocasiones, a saber, el mes 0, 3 y 6 m. Se extrajo sangre antes de la diálisis Se tomaron muestras de sangre en tubos Venoject II de 4 cc y se centrifugaron (10 min, 3000 rpm). El suero se almacenó inmediatamente a -20°C hasta que se analizó.