A hemodiafiltráció és az AST-120 pótlási térfogatának hatása a toxinokra, az oxidatív stresszre és a mikrogyulladásra

Háttér

A nagy konvekciós térfogatú OL-HDF technikák előrelépést jelentenek a vesepótló terápia felé, amely leginkább hasonlít a natív veséhez. Ezek a technikák nagyobb molekulaméret-tartományú urémiás anyagok kiürülését biztosítják, biokompatibilis membránokat és ultratiszta dialízisfolyadékot igényelnek, ami további klinikai előnyökkel jár. Az OL-HDF felsőbbrendűségét a HD-vel szemben több tanulmány is felveti. Az urémiás toxinok oldottanyag-eltávolító képességét növeli az OL-HDF-fel történő hatalmas mennyiségi helyettesítés. A legtöbb klinikai tanulmány egyetért abban, hogy az OL-HDF hasonló vagy valamivel nagyobb csökkenést tesz lehetővé a kis oldott anyagok kezelésében, mint a HD: 70-80% karbamid esetében (60 dalton (da)). A b2M-t nagyobb urémiás toxinok oldott markereként használva egy ellenőrzött tanulmány kimutatta, hogy a b2M egy munkamenetenkénti csökkenési aránya 20-30%-kal magasabb volt OL-HDF esetén, mint nagy fluxusú HD esetén (72,7 versus 49,7%). és hogy az OL-HDF rendszeres használata jelentősen csökkenti a predialízis b2M keringési szintjét (medián érték 20 mg/l). Azt is kimutatták, hogy az OL-HDF képes eltávolítani a nagyobb oldott anyagokat, mint például a mioglobint (16 kDa) és a retinol-kötő fehérjét (25). kDa). A közepes méretű peptid anyagok eltávolításának képessége pozitívan korrelál a konvektív hézaggal és a munkamenetenként kicserélt folyadék mennyiségével, és az OL-HDF által elért fokozott konvektív clearance az elsődleges mechanizmus a nagyobb urémiás oldott anyagok eltávolítására. . Azt is kimutatták, hogy az OL-HDF csökkenti az előrehaladott glikációs végtermékek keringési szintjét, amely feltételezhetően a hosszú távú dialízissel kezelt betegek dialízissel összefüggő szövődményeiben nyilvánul meg. összefüggést mutatott az OL-HDF alacsonyabb halálozási kockázatával. Vizsgálatuk során azt találták, hogy a nagyobb folyadéktérfogat-cserét (> 15 l/munkamenet) kapó OL-HDF csoportban szignifikánsan és lényegesen csökkent a halálozás kockázata (RR=0,65, P=0,01) .Az urémiás toxicitásban nagyszámú visszatartott nagyobb oldott anyag és fehérjéhez kötött vegyület vesz részt. Ezek közé tartozik a p-krezol és az indol-szulfát stb., amelyek úgy tűnik, hogy káros biológiai és klinikai hatásokhoz kapcsolódnak, de nehéz eltávolítani őket dialízissel. Különösen a fehérjéhez kötött toxinok jelentenek kihívást az extrakorporális vesepótló stratégiák számára, mivel csak a nem kötött, többnyire kis molekulájú oldott anyag képes átjutni az aktuális dialízis membránokon, miközben a megkötött frakció megmarad. A p-krezol és az indoxil-szulfát (IS) a leggyakrabban vizsgált fehérjéhez kötött toxinok közé tartoznak a végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél. . Más fehérjéhez kötött vegyületekhez hasonlóan a p-krezil-szulfát (PCS) is rosszul távolítható el hemodialízissel, mivel fehérjéhez kötődik, valamint a megoszlási térfogat és a kiürülés aránya magas. Az alacsony fluxusúakhoz képest a nagy fluxusú dialízis membránok általában nem fokozzák a fehérjéhez kötött toxinok eliminációját, míg az albumint szivárgó szuperfluxus membránok különösen az indoxil-szulfát (IS) eltávolításában jobbak. Egy korábbi tanulmány azt sugallta, hogy egyes fehérjéhez kötött oldott anyagokat (p-krezolt) hatékonyabban távolíthat el a nagy hatékonyságú HDF, mint a highflux HD, míg egy nemrégiben végzett tanulmány eltérő eredményt sugallt. Az urémiás toxinok felhalmozódnak és urémiás szindrómához vezetnek, mivel a glomeruláris a szűrési sebesség csökken. Korábbi tanulmányok, köztük a hemodialízis (HEMO) és a Dialízis megfelelősége Mexikó (ADMEX) vizsgálat kimutatta, hogy a vízben oldódó oldott anyagok eltávolításának a jelenlegi célérték fölé emelése nem csökkenti a dializált betegek mortalitását. Ez a megállapítás arra utal, hogy a kis vízoldható molekuláktól eltérő urémiás oldott anyagok szerepet játszhatnak a beteg kimenetelében. Néhány közelmúltbeli tanulmány azt sugallta, hogy hemodializált nem cukorbetegeknél a szabad p-krezol szérumkoncentrációja szignifikánsan összefügg a szív- és érrendszeri betegségekkel, és segíthet az általános mortalitás előrejelzésében ebben a betegcsoportban. A p-krezol-szulfát (PCS), a p-krezol fő in vivo metabolitjának kölcsönhatása az urémiában fellépő érbetegséggel a nem stimulált leukocitákra kifejtett gyulladást elősegítő hatásából eredeztethető, ami oxidatív stresszhez és ennek következtében ateroszklerózishoz vezet. Egy in vitro vizsgálat kimutatta, hogy a p-krezol csökkenti a fagociták légzési kitörési aktivitását, gátolja a vérlemezke-aktiváló faktorok szintézisét és csökkenti az endothelsejtek gyulladásos citokinekre adott válaszát. További bizonyítékok arra utalnak, hogy a p-krezol jelentős szerepet játszik az endoteliális diszfunkcióban, amely az urémiás szindrómára jellemző. Hasonlóképpen, az IS jelentős szerepet játszhat a CKD-s betegek érbetegségében és magasabb mortalitásában. Néhány korábbi tanulmánytól eltekintve, amelyek az IS toxikus biológiai hatásairól számoltak be, arról számoltak be, hogy az IS (hasonló koncentrációban, mint a CKD-s betegeknél) képes gátolni az endothelsejtek proliferációját, és így rontja az endotélium öngyógyító képességét . Yamamoto et al. kimutatták, hogy az IS serkentheti a patkány vaszkuláris simaizomsejtek proliferációját in vitro. Ezt követően kimutatták, hogy az IS in vivo aorta meszesedést indukál a hipertónia patkánymodelljében, az aortafal megvastagodásával és az oszteoblaszt-specifikus fehérjék expressziójával. 1991 óta az AST-120 széntartalmú adszorbens krónikus vesebetegségben szenvedő betegek kezelésére áll rendelkezésre. CKD) Japánban. Ennek ellenére sok országban nem használják általánosan. A CKD állatmodelljeiben az AST-120 eltávolítja az urémiás toxinokat és csökkenti az oxidatív hatást. Évekkel ezelőtt Niwa és munkatársai kimutatták, hogy az AST-120 hatékonyan csökkentette az albuminhoz kötött indoxil-szulfát szérumkoncentrációját hemodializált betegekben az indolnak a belekben való adszorpciójával, és enyhítette a viszketést hemodializált betegeknél, akiknek generalizált viszketése van. Figyelemre méltó, hogy az AST-120, amely adszorbeálja a hidrofób urémiás toxinokat, például az IS-t, és csillapítja az utóbbi által generált oxidatív stresszt, állatkísérletekben és klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy kedvezően befolyásolja a CKD-t és a kapcsolódó kardiovaszkuláris kimeneteleket. Ennek megfelelően egy CKD patkánymodellben, amelyben az oxidatív stresszt adriamicin indukálta, Fujii et al. kimutatták, hogy az AST-120-zal kezelt patkányok alacsonyabb IS-szinttel, kisebb szív- és balkamra-térfogattal, szívfibrózissal és alacsonyabb szövettani expresszióval és az oxidatív stresszmarkerek vizelettel történő kiválasztásával rendelkeztek, annak ellenére, hogy hasonló a vesefunkciójuk. Ezekkel a megállapításokkal összhangban beszámoltak arról, hogy a CKD-s betegeknek a dialízis megkezdése előtt adott AST-120 javította általános túlélési arányukat azokhoz a CKD-betegekhez képest, akiknek nem adtak AST-120-at. Végül egy nemrégiben végzett vizsgálatban, amelyben AST-120-at adtak predialízises CKD-ben szenvedő betegeknek 2 éven keresztül, a carotis intimamedia vastagságának és a PWV-nek jelentős csökkenéséről számoltak be az AST-120 csoportban az AST-120-at nem kapókhoz képest. A jelen tanulmányban a kutatók megpróbálták összehasonlítani az alacsony és nagy pótlási térfogatok hatását a fehérjéhez kötött toxinok és LMW fehérjék eltávolítására olyan gyakori ESRD betegeknél, akik online, nagy hatékonyságú hígítás utáni hemodiafiltrációban részesültek. Ezenkívül a kutatók értékelik az adszorpciós intézkedések, az AST-120 hatását a dializált betegek gyulladásos és oxidatív állapotára.

Kutatási tervezés és módszerek

Betegek Ebben a vizsgálatban 30 stabil, krónikus dializált beteg vesz részt, akik OL-HDF-et kaptak, és akiket több mint 3 hónapig kezeltek. Csak azokat a nemdohányzó betegeket választják ki, akiknek a közelmúltban nem volt fertőzésük, és nem szedtek antibiotikumot vagy immunszuppresszív szereket a vizsgálat előtti utolsó 2 hétben.

Dizájnt tanulni

A vizsgálat eset-kontroll vizsgálatként fog lezajlani. Stabil, krónikus vesebetegség 5. stádiumú, rendszeres heti háromszori fenntartó dialízisben szenvedő betegeket vontunk be a vizsgálatba, miután írásos beleegyezésüket adtak. A beteg egyidejű gyógyszeres kezelését változatlan formában folytattuk. Minden beteg véletlenszerűen egy vizsgálati héten átesett három egymást követő hemodiafiltrációs kezelésen poliszulfon dialízis membránnal. A hemodiafiltrációt Fresenius 4008 H monitorokkal (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Németország) végeztük. Az ultrafiltrációs áramlási sebességet (QUF) az egyes üléseken az egyes betegek interdialitikus súlygyarapodásának megfelelően állítottuk be. Az antikoagulációt a korábbi rutin heparinizálás változatlan átvételével végezték. A kezelés időtartamát, QB-t és QD-t, valamint az infúziós áramlási sebességet (QI) a hígítás utáni hemodiafiltrációban minden betegnél 3 hónapig állandó értéken tartották. A vizsgálat elhallgatásakor a betegek az OL-HDF-et kapó betegeket véletlenszerűen 2 karba osztották, nevezetesen a ≦ 15 l és > 15 l cseremennyiséggel rendelkezőkbe. 2 hónap elteltével a < 15 literes cseretérfogatú csoport pótlási térfogata további 2 hónapig > 15 literre emelkedik. (A csoport). A 15 liternél nagyobb cseremennyiséggel rendelkezők változatlanok maradnak (B csoport). További 2 hónap elteltével az A csoportba tartozó betegeket véletlenszerűen besorolják, hogy AST-120-at szedjenek 3 hónapig, amint az 1. ábrán látható. Minden vérmintát a hét közepi dialízis során vesznek az AV fistulából, közvetlenül a dialízis kanül behelyezése után, de mielőtt a heparin beadása. A dialízis előtt 3 alkalommal vettünk vért, nevezetesen a 0., 3. és 6. hónapban. Vért a dialízis előtt Vért vettünk 4 cm3-es Venoject II csövekben, és centrifugáltuk (10 perc, 3000 fordulat/perc). A szérumot azonnal -20 °C-on tároltuk a vizsgálatig.