Hemodiafiltraation ja AST-120:n korvaavan tilavuuden vaikutus toksiineihin, oksidatiiviseen stressiin ja mikrotulehdukseen

Tausta

Suuren konvektiovolyymin OL-HDF-tekniikat ovat edistysaskel kohti munuaiskorvaushoitoa, joka muistuttaa eniten natiivia munuaista. Nämä tekniikat tarjoavat suuremman puhdistuman ureemisista aineista, joilla on suurempi molekyylikokoalue, ja ne edellyttävät bioyhteensopivien kalvojen ja ultrapuhdasta dialyysinestettä, mikä on yhdistetty kliinisiin lisäetuihin. OL-HDF:n paremmuus HD:hen verrattuna on viitannut useiden tutkimusten tuloksiin. Uremisten toksiinien liuenneiden aineiden poistokykyä parantaa valtava tilavuuskorvaus OL-HDF:llä. Useimmat kliiniset tutkimukset ovat yhtä mieltä siitä, että OL-HDF mahdollistaa samanlaisen tai hieman suuremman pienten liuenneiden aineiden vähennysnopeuden per istunto kuin HD:llä: 70-80 % urealle (60 daltonia (da)). Käytettäessä b2M:ää suurempien ureemisten toksiinien liukenevana aineena, kontrolloidussa tutkimuksessa on osoitettu, että b2M:n vähennyssuhde istuntoa kohti oli 20-30 % suurempi OL-HDF:llä kuin high-flux HD:llä (72,7 vs. 49,7 %). ja että OL-HDF:n säännöllinen käyttö vähentää merkittävästi verenkierrossa esidialyysin b2M-tasoja (mediaaniarvo 20 mg/l). On myös osoitettu, että OL-HDF voi poistaa suurempia liuenneita aineita, kuten myoglobiinia (16 kDa) ja retinolia sitovaa proteiinia (25). kDa). Keskikokoisten peptidiaineiden poistamiskyky korreloi positiivisesti konvektiivisen puhdistuman ja istunnon aikana vaihdetun nesteen määrän kanssa, ja OL-HDF:n saavuttama parantunut konvektiivinen puhdistuma on ensisijainen mekanismi suurempien ureemisten liuenneiden aineiden poistamiseksi. . On myös osoitettu, että OL-HDF vähentää verenkierrossa kehittyneiden glykaation lopputuotteiden tasoja, joiden oletetaan liittyvän pitkäaikaisdialyysipotilaiden dialyysiin liittyviin komplikaatioihin. Äskettäin tehtiin yksi laaja havainnollinen kohorttitutkimus, jossa on tehty voimakkaita muutoksia demografisiin ja samanaikaisiin häiritseviin tekijöihin. osoitti yhteyttä pienempään kuolleisuusriskiin OL-HDF:ssä. He havaitsivat tutkimuksessaan, että korkeampaa nestetilavuuden vaihtoa (> 15 l per hoitokerta) saaneella OL-HDF-ryhmällä oli merkittävästi ja olennaisesti pienempi kuoleman riski (RR=0,65, P=0,01) .Ureemiseen toksisuuteen liittyy suuri määrä säilyneitä suurempia liuenneita aineita ja proteiineihin sitoutuneita yhdisteitä. Niiden joukossa, kuten p-kresoli ja indolisulfaatti jne., jotka näyttävät liittyvän haitallisiin biologisiin ja kliinisiin vaikutuksiin, mutta joita on vaikea poistaa dialyysillä. Erityisesti proteiineihin sitoutuneet toksiinit ovat haaste kehonulkoisille munuaiskorvausstrategioille, koska vain sitoutumaton, enimmäkseen pienimolekyylinen liuennut aine voi läpäistä nykyisten dialyysikalvojen, kun taas sitoutunut fraktio säilyy. p-kresoli ja indoksyylisulfaatti (IS) ovat useimmiten tutkittuja proteiiniin sitoutuneita toksiineja potilailla, joilla on loppuvaiheen munuaissairaus. . Muiden proteiineihin sitoutuneiden yhdisteiden tapaan p-kresyylisulfaatti (PCS) poistuu heikosti hemodialyysillä, koska se sitoutuu proteiineihin ja sen jakautumistilavuuden ja puhdistumasuhteen välillä on suuri. Verrattuna matalavirtauskalvoihin, korkeavirtausdialyysikalvot eivät yleensä tehosta proteiineihin sitoutuneiden toksiinien eliminaatiota, kun taas albumiinia vuotavat supervirtauskalvot ovat ylivoimaisia ​​erityisesti indoksyylisulfaatin (IS) poistamisessa. Eräässä aikaisemmassa tutkimuksessa ehdotettiin, että jotkin proteiineihin sitoutuneet liuenneet aineet (p-kresoli) voidaan poistaa tehokkaammin tehokkaalla HDF:llä kuin highflux HD:llä, kun taas yksi äskettäinen tutkimus ehdotti ristiriitaista tulosta. Ureemiset toksiinit kerääntyvät ja johtavat ureemiseen oireyhtymään glomerulaarisena suodatusnopeus laskee. Aiemmat tutkimukset, mukaan lukien hemodialyysitutkimus (HEMO) ja ADMEX-tutkimus (ADMEX), osoittivat, että vesiliukoisten liuenneiden aineiden poiston lisääminen nykyisen tavoitteen yläpuolelle ei vähentänyt dialyysipotilaiden kuolleisuutta. Tämä havainto osoittaa, että ureemiset liuenneet aineet, pienet vesiliukoisia molekyylejä lukuun ottamatta, voivat vaikuttaa potilaan tuloksiin. Jotkut viimeaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että hemodialyysihoidossa olevilla ei-diabeetikoilla seerumin vapaa p-kresolipitoisuus liittyy merkittävästi sydän- ja verisuonisairauksiin ja voi auttaa ennustamaan tämän potilasryhmän kokonaiskuolleisuutta. p-kresyylisulfaatin (PCS), p-kresolin pääasiallisen in vivo -metaboliitin, keskinäinen suhde uremian verisuonisairauden kanssa voi johtua sen tulehdusta edistävästä vaikutuksesta stimuloimattomiin leukosyyteihin, mikä johtaa oksidatiiviseen stressiin ja siten ateroskleroosiin. In vitro -tutkimus paljasti, että p-kresoli heikentää myös fagosyyttien hengityspurkausaktiivisuutta, estää verihiutaleita aktivoivan tekijän synteesiä ja vähentää endoteelisolujen vastetta tulehduksellisille sytokiineille. Lisätodisteet ovat osoittaneet, että p-kresolilla on tärkeä rooli endoteelin toimintahäiriössä, joka on ureemisen oireyhtymän ominaisuus. Samoin IS:llä voi olla merkittävä rooli verisuonisairaudessa ja CKD-potilaiden korkeammassa kuolleisuudessa. Lukuun ottamatta joitakin aiempia tutkimuksia, jotka raportoivat IS:n myrkyllisistä biologisista vaikutuksista, on raportoitu, että IS (samanlaisissa pitoisuuksissa kuin CKD-potilailla) pystyy estämään endoteelisolujen lisääntymistä ja siten heikentämään endoteelin itseparantumiskykyä. Yamamoto et ai. osoitti, että IS voi stimuloida rotan verisuonten sileälihassolujen lisääntymistä in vitro. Myöhemmin osoitettiin, että IS indusoi aortan kalkkeutumista in vivo verenpainetaudin rottamallissa, jossa aortan seinämä paksuuntuu ja osteoblastispesifisiä proteiineja ilmentyy. Vuodesta 1991 lähtien hiilipitoinen adsorbentti AST-120 on ollut saatavilla potilaiden hoitoon, joilla on krooninen munuaissairaus ( CKD) Japanissa. Monissa maissa sitä ei kuitenkaan käytetä yleisesti. CKD:n eläinmalleissa AST-120 poistaa ureemisia myrkkyjä ja vähentää hapettumista. Vuosia sitten Niwa ym. olivat osoittaneet, että AST-120 alensi tehokkaasti albumiiniin sitoutuneen indoksyylisulfaatin pitoisuutta seerumissa hemodialyysipotilailla adsorboitumalla indoliin suolistossa ja että se lievitti kutinaa hemodialyysipotilailla, joilla oli yleistynyt kutina. On huomionarvoista, että AST-120:n, joka adsorboi hydrofobisia ureemisia myrkkyjä, kuten IS, ja vaimentaa jälkimmäisen synnyttämää oksidatiivista stressiä, on osoitettu vaikuttavan suotuisasti CKD:hen ja siihen liittyviin kardiovaskulaarisiin tuloksiin eläin- ja kliinisissä tutkimuksissa. Näin ollen CKD-rottamallissa, jossa adriamysiini aiheutti oksidatiivisen stressin, Fujii et ai. osoittivat, että AST-120:lla käsitellyillä rotilla oli alhaisemmat IS-tasot, pienemmät sydämen ja vasemman kammion tilavuudet, sydänfibroosi ja pienempi histologinen ekspressio ja oksidatiivisten stressimerkkien erittyminen virtsaan kuin hoitamattomilla kontrolleilla, vaikka niillä oli samanlainen munuaisten toiminta. Näiden havaintojen mukaisesti oli raportoitu, että AST-120, joka annettiin kroonisesta sairaudesta kärsiville potilaille ennen dialyysin aloittamista, paransi heidän kokonaiseloonjäämisastettaan verrattuna CKD-potilaisiin, joille ei annettu AST-120:tä. Lopuksi hiljattain tehdyssä tutkimuksessa, jossa AST-120:a annettiin esidialyysipotilaille CKD-potilaille 2 vuoden ajan, kaulavaltimon intimamedian paksuuden ja PWV:n ilmoitettiin merkittävästi pienenevän AST-120-ryhmässä verrattuna niihin, jotka eivät saaneet AST-120:a. Tässä tutkimuksessa tutkijat yrittivät verrata pienten ja suurten korvaustilavuuksien vaikutuksia proteiineihin sitoutuneiden toksiinien ja LMW-proteiinien poistoon yleisillä ESRD-potilailla, jotka saivat online-tehokasta laimennusjälkeistä hemodiafiltraatiota. Lisäksi tutkijat arvioivat adsorptiomittareiden, AST-120:n, vaikutusta dialyysipotilaiden tulehdus- ja oksidatiiviseen tilaan.

Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmät

Potilaat 30 stabiilia kroonista dialyysipotilasta, jotka saavat OL-HDF-potilaita ja joita on hoidettu yli 3 kuukautta, otetaan mukaan tähän tutkimukseen. Vain tupakoimattomat potilaat, joilla ei ole viimeaikaisia ​​infektioita ja jotka eivät ole saaneet antibiootteja tai immunosuppressiivisia aineita viimeisen 2 viikon aikana ennen tutkimusta, valitaan.

Opintojen suunnittelu

Tutkimus tehdään tapauskontrollitutkimuksena. Vakaan kroonisen munuaissairauden vaiheen 5 potilaat, jotka olivat säännöllisesti kolme kertaa viikossa ylläpitodialyysissä, otettiin mukaan tutkimukseen, kun he olivat antaneet kirjallisen tietoisen suostumuksen. Potilaan samanaikaista lääkitystä jatkettiin ennallaan. Jokaiselle potilaalle tehtiin satunnaisesti yksi tutkimusviikko, jossa oli kolme peräkkäistä hemodiafiltraatiohoitoa polysulfonidialyysikalvolla. Hemodiafiltraatio suoritettiin käyttämällä Fresenius 4008 H -monitoreja (Fresenius Medical Care, Bad Homburg, Saksa). Kunkin istunnon ultrasuodatusvirtausnopeus (QUF) asetettiin yksittäisen potilaan interdialyyttisen painonnousun mukaan. Antikoagulaatio suoritettiin ottamalla muuttumattomana käyttöön aikaisempi rutiiniheparinisaatio Hoidon kesto, QB ja QD sekä infuusiovirtausnopeus (QI) laimentamisen jälkeisessä hemodiafiltraatiossa pidettiin vakiona jokaiselle potilaalle 3 kuukauden ajan. Tutkimuksen hiljaisuuden aikana potilaat OL-HDF:ää saaneet satunnaistettiin kahteen haaraan, nimittäin niihin, joiden korvaava tilavuus oli ≦ 15 litraa & > 15 litraa. Kahden kuukauden kuluttua ryhmän tilavuus < 15 litraa nostetaan > 15 litraan vielä 2 kuukaudeksi. (Ryhmä A). Ne, joiden vaihtotilavuus on yli 15 litraa, pidetään ennallaan (ryhmä B). Kahden lisäkuukauden kuluttua ryhmän A potilaat satunnaistetaan ottamaan AST-120:ta 3 kuukauden ajan kuvan 1 mukaisesti. Kaikki näytteet veri otetaan keskellä viikkoa dialyysin aikana AV-fistelistä välittömästi dialyysikanyylin asettamisen jälkeen, mutta ennen hepariinin antaminen. Veri otettiin ennen dialyysiä 3 kertaa, nimittäin kuukausina 0, 3 ja 6 m. Veri ennen dialyysin ottamista. Verinäyte otettiin 4 cm3:n Venoject II -putkissa ja sentrifugoitiin (10 min, 3000 rpm). Seerumit säilytettiin välittömästi -20 °C:ssa määritykseen asti.