再発/難治性B前駆体急性リンパ芽球性白血病の小児および青年患者におけるブリナツモマブの臨床研究
再発/難治性B前駆体急性リンパ芽球性白血病（ALL）の小児および青年患者におけるBiTE®抗体ブリナツモマブ（MT103）の有効性、安全性、および忍容性を調査するための用量評価が先行する単群多施設第II相試験
調査の概要
詳細な説明
小児急性リンパ芽球性白血病 (ALL) は、血液と骨髄のがんの一種で、骨髄で異常な未熟リンパ球が過剰に作られます。
ブリナツモマブは、B 細胞と T 細胞を結合するように設計された二重特異性単鎖抗体構築物であり、T 細胞の活性化と分化クラスター (CD)19 発現細胞に対する細胞傷害性 T 細胞応答をもたらします。
この研究の目的は、再発/難治性B前駆体ALLの小児および青年患者におけるブリナツモマブの漸増用量の薬物動態（PK）、薬力学（PD）および安全性を調査し、用量を選択し、有効性と安全性を調査することです。上記の患者集団におけるブリナツモマブのその用量の。
試験の第 1 相部分には、包括的な PK/PD 評価によるブリナツモマブの 4 つの用量レベルの評価が含まれ、2 つの部分に分けられました。
- 2 歳から 17 歳の患者におけるブリナツモマブの第 2 相推奨用量を定義するための第 1 相用量評価/エスカレーション部分
- 推奨される第 2 相用量での PK/PD をさらに評価するための、18 歳未満の患者における第 1 相 PK 拡張パート。 この部分では、追加の参加者が登録され、2 歳未満の乳児の募集が開始される前に、2 つの高齢者グループ (2 ～ 6 歳および 7 ～ 17 歳) のそれぞれの 6 人の患者が PK について分析されるようになりました。
試験のフェーズ 2 延長コホート (有効性フェーズ) では、18 歳未満の適格な参加者が 2 段階デザインに従って登録され、推奨用量レベル (5/15 μg/m²/日) でブリナツモマブが投与されました。
この試験は、スクリーニング期間、治療期間、および試験薬の最終投与から 30 日後のコア試験の終了から構成されました。 治療サイクルは、4 週間にわたる持続静脈内 (cIV) 注入とそれに続く 2 週間の無治療間隔で構成されていました。 治療の 2 サイクル以内に完全寛解 (CR) を達成した参加者は、ブリナツモマブの追加の地固めサイクルを最大 3 回受けることができました。 ブリナツモマブによる地固めサイクルの代わりに、治験責任医師の裁量により、参加者はブリナツモマブ治療を中止して、最初のサイクルの早い段階で化学療法または同種 HSCT を受けることができます。
最後の治療サイクルとコア スタディの終了後、すべての参加者の有効性と生存率を、治療開始後最大 24 か月間追跡しました。 フォローアップ期間中（治療終了後少なくとも 3 か月）に B 前駆体 ALL の血液学的再発を起こした参加者は、ブリナツモマブによる再治療の可能性がありました。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- Children's Hospital Denver
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Georgia
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Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
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Missouri
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ST. Louis、Missouri、アメリカ
- Washington University
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New York
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New York、New York、アメリカ、10065
- Memorial Sloan Kettering
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia、Pennsylvania、アメリカ、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Memphis、Tennessee、アメリカ、38105-3678
- St Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75390-9063
- UT Southwestern Medical Center
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Houston、Texas、アメリカ、77030-2399
- Texas Children's Cancer Center/ Baylor
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Utah
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Salt Lake City、Utah、アメリカ
- Primary Children's Medical Center
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98105
- Seattle Children's Hospital
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Monza、イタリア、20052
- University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
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Padova、イタリア
- Dipartimento della Donna e del Bambino
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Rome、イタリア、00165
- The Bambino Gesù Children's Hospital
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Rotterdam、オランダ、3015 GJ
- Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
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Vienna、オーストリア、1090
- St. Anna Kinderspital
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Ontario
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Toronto、Ontario、カナダ、M5G1X8
- Hospital for Sick Children
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Berlin、ドイツ、13353
- Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
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Düsseldorf、ドイツ、40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf
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Essen、ドイツ
- Universitätsklinikum Essen
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Frankfurt am Main、ドイツ、60590
- Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
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Hamburg、ドイツ
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Hannover、ドイツ
- Medizinische Hochschule Hannover
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Kiel、ドイツ
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
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München、ドイツ、80337
- Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
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Tübingen、ドイツ、72076
- Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
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Würzburg、ドイツ
- Universitätsklinikum Würzburg
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Besancon、フランス、25030
- (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
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Marseille、フランス
- Hôpital de la Timone (Enfants)
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Paris Cedex 19、フランス、75935
- Hôpital Robert Debré (AP-HP)
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- -研究登録時の骨髄（M3）の芽球が25％を超えるB前駆体ALLの形態学的証拠
- 入学時の年齢が18歳未満
再発・難治性疾患：
- 2回目以降の骨髄再発、
- 同種造血幹細胞移植（HSCT）後の骨髄再発、または
- 他の治療に抵抗性: 最初の再発の患者は、少なくとも 4 週間の完全な標準的な再寛解導入化学療法レジメンの後に CR を達成できなかったに違いありません。 最初の寛解を達成していない患者は、完全な標準導入レジメンに失敗している必要があります
- -16歳以上の患者のカルノフスキーパフォーマンスステータスが50％以上、16歳未満の患者のランスキーパフォーマンスステータス（LPS）が50％以上
- 臓器機能の要件: すべての患者は適切な腎機能と肝機能を備えている必要があります
除外基準:
- -活動性の急性または広範な慢性移植片対宿主病（GvHD）
- -ブリナツモマブ治療前の2週間以内にGvHDを予防または治療するための免疫抑制剤
- -ALLによる現在の中枢神経系（CNS）の関与（CNS 2、CNS 3）またはALLによる精巣の関与の証拠
- 関連する CNS 病理の病歴または現在の関連する CNS 病理
- -潜在的なCNS関与または現在の自己免疫疾患を伴う自己免疫疾患の病歴
- -ブリナツモマブ治療前の3か月以内のHSCT
- -ブリナツモマブ治療前の2週間以内のがん化学療法（髄腔内化学療法および/またはビンカアルカロイド、メルカプトプリン、メトトレキサート、グルココルチコイドなどの低用量維持療法を除く）
- -グレード2以下に解決されていない化学療法関連の毒性
- -ブリナツモマブ治療前の2週間以内の放射線療法
- 免疫療法（例： リツキシマブ、アレムツズマブ) ブリナツモマブ治療前6週間以内
- -研究登録前の4週間以内の治験薬
- -ブリナツモマブによる以前の治療
- -アクティブな重度の感染症、その他の併発疾患または医学的状態 治療によって悪化する可能性がある、またはプロトコルの遵守を深刻に複雑にする
- -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）による既知の感染またはB型肝炎ウイルス（HbsAg陽性）またはC型肝炎ウイルス（抗HCV陽性）による慢性感染
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ブリナツモマブ
ブリナツモマブは、一定の毎日の流速で 4 週間にわたって持続静脈内 (cIV) 注入として投与され、その後 2 週間の無治療間隔が続きました。
用量は 5 ～ 30 µg/m²/日の範囲でした。
各参加者は、最大 5 サイクルの治療を受けました。
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持続静脈内注入による投与
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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フェーズ I: 用量制限毒性 (DLT) を持つ参加者の数
時間枠：サイクル 1、28 日
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最大耐量 (MTD) は、用量制限毒性 (DLT) または最大投与量 (MAD) を経験した参加者 6 人中 1 人以下として定義されました。 用量制限毒性は、治験薬に関連するグレード 3 以上の有害事象であり、グレード 3 の疲労、頭痛、不眠症、発熱、低血圧または感染症は、用量制限毒性とは見なされませんでした。 グレード 3 以上であるが、臨床的に関連があるとは見なされず、かつ/または日常的な医学的管理に対応しているとは見なされない、血小板減少症、白血球減少症 (好中球減少症およびリンパ球減少症を含む)、および貧血は、用量制限毒性とは見なされませんでした。 |
サイクル 1、28 日
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最初の 2 サイクルで完全寛解した参加者の割合
時間枠：サイクル 1 および 2 (12 週間)
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骨髄生検サンプルから血液学的評価を行った。 骨髄のすべての血液学的評価は、中央検査室で検討されました。 完全寛解 (CR) は次のように定義されました。
完全寛解には、末梢血球数の回復が不完全な参加者が含まれます。 |
サイクル 1 および 2 (12 週間)
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有害事象のある参加者の数
時間枠：最初の注入の開始からコアスタディの最後の注入の終了後 30 日まで、または最初の再治療サイクルの注入の開始から最後の再治療サイクルの終了の 30 日後まで、治療期間の中央値は 28 日でした。
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有害事象（AE）の重症度（または強度）は、国立がん研究所（NCI）の有害事象共通用語基準（CTCAE）、v4.03、および以下に従って評価されました。 グレード 1 - 軽度の有害事象。グレード 2 - 中等度の有害事象。グレード 3 - 重度で望ましくない有害事象。グレード 4 - 生命を脅かす、または無効にする有害事象;グレード 5 - 死。 治験責任医師は医学的判断を用いて、有害事象とブリナツモマブの間に因果関係（関連、非関連）があるかどうかを判断しました。 |
最初の注入の開始からコアスタディの最後の注入の終了後 30 日まで、または最初の再治療サイクルの注入の開始から最後の再治療サイクルの終了の 30 日後まで、治療期間の中央値は 28 日でした。
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ブリナツモマブの定常状態濃度
時間枠：3日目（注入開始から少なくとも48時間後）、8日目、15日目、22日目（定常状態）、29日目（EoI）のIV注入中のサイクル1と2、および2、4、8時間2歳以上のEoI後。
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ブリナツモマブの血清中濃度は、試験の第 1 相部分のみの最初の 2 治療サイクル中にすべての患者で定量化されました。 ブリナツモマブの濃度は、検証済みのバイオアッセイを使用して定量化され、定量化の下限は 50 pg/mL でした。 定常状態の血清濃度 (Css) は、IV 注入開始から約 5 半減期の 1 日目に推定されました。 報告された定常状態の血清濃度は、サイクル 1 および 2 の後に収集された観察濃度の平均です。 |
3日目（注入開始から少なくとも48時間後）、8日目、15日目、22日目（定常状態）、29日目（EoI）のIV注入中のサイクル1と2、および2、4、8時間2歳以上のEoI後。
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血液学的再発までの時間（奏効期間）
時間枠：2015 年 1 月 12 日のデータカットオフ日まで。観察期間の中央値は、フェーズ 1 で 23.5 か月、フェーズ 2 で 11.5 か月でした。
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血液学的再発までの時間は、寛解中の参加者についてのみ測定され、参加者が最初に寛解を達成した時点から、疾患の進行による再発または死亡が最初に記録されるまで測定されました。 記録された再発（血液学的または髄外）がなく、死亡しなかった参加者は、最後の骨髄評価または寛解を確認する最後の生存フォローアップ訪問時に打ち切られました。 血液学的再発を報告せず、または疾患進行の臨床的徴候を示さずに死亡した参加者は、死亡日で打ち切られました。 血液学的再発は、文書化された寛解または髄外再発後の骨髄における芽球の割合が 25% を超える場合と定義されます。 血液学的再発までの時間をカプラン・マイヤー法で分析し、観察時間の中央値を逆カプラン・マイヤー法で計算した。 |
2015 年 1 月 12 日のデータカットオフ日まで。観察期間の中央値は、フェーズ 1 で 23.5 か月、フェーズ 2 で 11.5 か月でした。
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全生存
時間枠：2015 年 1 月 12 日のデータカットオフ日まで。観察期間の中央値は、フェーズ 1 で 23.5 か月、フェーズ 2 で 11.6 か月でした。
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ブリナツモマブの最初の治療から何らかの原因による死亡まで、または最後のフォローアップ日まで、すべての参加者の全生存期間（OS）が測定されました。 死亡しなかった参加者は、文書化された最後の訪問日、または患者が最後に生きていたことがわかっている最後の接触の日付で打ち切られました。 インフォームド コンセントを撤回した患者については、撤回日までの情報のみを分析しました。 全生存率は、カプラン・マイヤー法を使用して推定されました。 全生存期間に関する追跡期間の中央値は、逆カプラン・マイヤー法によって計算されました。 |
2015 年 1 月 12 日のデータカットオフ日まで。観察期間の中央値は、フェーズ 1 で 23.5 か月、フェーズ 2 で 11.6 か月でした。
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無再発生存
時間枠：2015 年 1 月 12 日のデータカットオフ日まで。観察期間の中央値は、フェーズ 1 で 23.5 か月、フェーズ 2 で 11.5 か月でした。
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無再発生存期間（RFS）は、コア研究中に完全寛解を達成した参加者について評価され、参加者が最初に寛解を達成した時から、何らかの原因による再発または死亡が最初に記録されるまで測定されました。 記録された再発（血液学的または髄外）のない参加者、または死亡しなかった参加者は、最後の骨髄評価または寛解を確認する最後の生存フォローアップ訪問時に打ち切られました。 無再発生存率はカプラン・マイヤー法を用いて推定し、観察時間の中央値は逆カプラン・マイヤー法により計算した。 |
2015 年 1 月 12 日のデータカットオフ日まで。観察期間の中央値は、フェーズ 1 で 23.5 か月、フェーズ 2 で 11.5 か月でした。
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ブリナツモマブ誘発寛解中に同種造血幹細胞移植を受けた参加者の割合
時間枠：2015 年 1 月 12 日のデータカットオフ日まで。試験の最大期間は、フェーズ 1 で 24 か月、フェーズ 2 で 15 か月でした。
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最初の 2 サイクルのブリナツモマブによる治療により寛解中に同種造血幹細胞移植 (HSCT) を受け、HSCT の前にそれ以上の抗白血病薬を受けなかった参加者の割合。
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2015 年 1 月 12 日のデータカットオフ日まで。試験の最大期間は、フェーズ 1 で 24 か月、フェーズ 2 で 15 か月でした。
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抗ブリナツモマブ抗体を開発した参加者の数
時間枠：治験薬の最終投与後30日までの事前投与;治療期間の中央値は 28 日でした。
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ブリナツモマブに対する抗体は、電気化学発光 (ECL) ベースのアッセイを使用して検出されました。
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治験薬の最終投与後30日までの事前投与;治療期間の中央値は 28 日でした。
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血清サイトカインのピークレベル
時間枠：サイクル 1 および 2 1 日目 (注入前、注入開始の 2 時間後および 6 時間後)、2 日目および 3 日目。
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免疫エフェクター細胞の活性化は、インターロイキン (IL)-2、IL-4、IL-6、IL-10、腫瘍壊死因子アルファ (TNF-α) およびインターフェロン ガンマ ( IFN-ɣ) サイトメトリー ビーズ アッセイを使用します。
アッセイの検出限界 (LOD) は 20 pg/mL で、定量下限 (LLOQ) は 125 pg/mL でした。
LOD 未満のデータは 10 pg/mL に設定し、データ < LOQ および > LOD は測定値として報告しました。
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サイクル 1 および 2 1 日目 (注入前、注入開始の 2 時間後および 6 時間後)、2 日目および 3 日目。
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協力者と研究者
捜査官
- スタディチェア：Arend von Stackelberg, MD、Charite University, Berlin, Germany
- スタディチェア：Lia Gore, MD、Children's Hospital Denver, USA
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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