Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Клиническое исследование блинатумомаба у детей и подростков с рецидивирующим/рефрактерным B-предшественником острого лимфобластного лейкоза

16 декабря 2016 г. обновлено: Amgen Research (Munich) GmbH

Одногрупповое многоцентровое исследование фазы II, которому предшествовала оценка дозы для изучения эффективности, безопасности и переносимости антитела BiTE® Блинатумомаба (MT103) у детей и подростков с рецидивирующим/рефрактерным B-предшественником острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ)

Целью данного исследования является определение дозы биспецифического активатора Т-клеток блинатумомаба (MT103) у детей и подростков с рецидивирующим/рефрактерным острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и оценка эффективности этой дозы блинатумомаба.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Детский острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) — это тип рака крови и костного мозга, при котором костный мозг вырабатывает слишком много аномальных незрелых лимфоцитов.

Блинатумомаб представляет собой конструкцию биспецифического одноцепочечного антитела, предназначенную для связывания В-клеток и Т-клеток, что приводит к активации Т-клеток и цитотоксическому ответу Т-клеток против клеток, экспрессирующих кластер дифференцировки (CD)19.

Целью данного исследования является изучение фармакокинетики (ФК), фармакодинамики (ФД) и безопасности возрастающих доз блинатумомаба у детей и подростков с рецидивирующим/рефрактерным В-предшественником ОЛЛ, выбор дозы и исследование эффективности и безопасности. этой дозы блинатумомаба в вышеупомянутой популяции пациентов.

Фаза 1 исследования включала оценку четырех уровней доз блинатумомаба с комплексной фармакокинетической/фармакодинамической оценкой и была разделена на 2 части:

  • Часть оценки/повышения дозы фазы 1 для определения рекомендуемой дозы блинатумомаба фазы 2 для пациентов в возрасте от 2 до 17 лет.
  • Часть расширения фармакокинетики фазы 1 у пациентов в возрасте < 18 лет для дальнейшей оценки ФК/ФД при рекомендуемой дозе фазы 2. В эту часть были включены дополнительные участники, чтобы гарантировать, что 6 пациентов в каждой из 2 старших возрастных групп (2-6 и 7-17 лет) были проанализированы на ФК до начала набора младенцев в возрасте < 2 лет.

В расширенную когорту фазы 2 (фаза эффективности) исследования подходящие участники в возрасте до 18 лет были включены в соответствии с двухэтапным планом и получали блинатумомаб в рекомендуемом уровне дозы (5/15 мкг/м²/день).

Исследование состояло из периода скрининга, периода лечения и визита в конце основного исследования через 30 дней после последней дозы исследуемого препарата. Цикл лечения состоял из непрерывной внутривенной (cIV) инфузии в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели без лечения. Участники, достигшие полной ремиссии (ПР) в течение 2 циклов лечения, могли получить до 3 дополнительных циклов консолидации блинатумомаба. Вместо циклов консолидации с блинатумомабом участники могли быть исключены из лечения блинатумомабом для получения химиотерапии или аллогенной ТГСК уже в первом цикле по усмотрению исследователя.

После последнего цикла лечения и визита в конце основного исследования за всеми участниками наблюдали эффективность и выживаемость в течение 24 месяцев после начала лечения. Участники, перенесшие гематологический рецидив В-предшественника ОЛЛ в течение периода наблюдения (по крайней мере, через 3 месяца после завершения лечения), имели возможность повторного лечения блинатумомабом.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

93

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Австрия
      • Vienna, Австрия, 1090
        • St. Anna Kinderspital
  • Германия
      • Berlin, Германия, 13353
        • Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
      • Düsseldorf, Германия, 40225
        • Universitätsklinikum Düsseldorf
      • Essen, Германия
        • Universitätsklinikum Essen
      • Frankfurt am Main, Германия, 60590
        • Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
      • Hamburg, Германия
        • Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
      • Hannover, Германия
        • Medizinische Hochschule Hannover
      • Kiel, Германия
        • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
      • München, Германия, 80337
        • Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
      • Tübingen, Германия, 72076
        • Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
      • Würzburg, Германия
        • Universitätsklinikum Würzburg
  • Италия
      • Monza, Италия, 20052
        • University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
      • Padova, Италия
        • Dipartimento della Donna e del Bambino
      • Rome, Италия, 00165
        • The Bambino Gesù Children's Hospital
  • Канада
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Канада, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Нидерланды
      • Rotterdam, Нидерланды, 3015 GJ
        • Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
  • Соединенные Штаты
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • Children's Hospital Denver
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Missouri
      • ST. Louis, Missouri, Соединенные Штаты
        • Washington University
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10065
        • Memorial Sloan Kettering
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Соединенные Штаты, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Соединенные Штаты, 38105-3678
        • St Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Dallas, Texas, Соединенные Штаты, 75390-9063
        • UT Southwestern Medical Center
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030-2399
        • Texas Children's Cancer Center/ Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Соединенные Штаты
        • Primary Children's Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Соединенные Штаты, 98105
        • Seattle Children's Hospital
  • Франция
      • Besancon, Франция, 25030
        • (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
      • Marseille, Франция
        • Hôpital de la Timone (Enfants)
      • Paris Cedex 19, Франция, 75935
        • Hôpital Robert Debré (AP-HP)

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

Не старше 17 лет (Ребенок)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Морфологические признаки В-предшественника ОЛЛ с > 25% бластов в костном мозге (М3) при включении в исследование
  • Возраст менее 18 лет при зачислении

  • Рецидивирующее/рефрактерное заболевание:

    • Второй или более поздний костномозговой рецидив,
    • Любой рецидив костного мозга после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) или
    • Рефрактерность к другим видам лечения: пациенты с первым рецидивом должны не достичь полного ответа после полного стандартного режима реиндукционной химиотерапии продолжительностью не менее 4 недель. Пациенты, не достигшие первой ремиссии, должны были потерпеть неудачу при полном стандартном режиме индукции.
  • Рабочий статус по Карновскому больше или равен 50% для пациентов старше 16 лет или равен ему, а рабочий статус Лански (LPS) больше или равен 50% для пациентов младше 16 лет
  • Требования к функции органов: у всех пациентов должны быть адекватные функции почек и печени.

Критерий исключения:

  • Активная острая или обширная хроническая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ)
  • Иммунодепрессанты для профилактики или лечения БТПХ в течение 2 недель до лечения блинатумомабом
  • Доказательства текущего поражения центральной нервной системы (ЦНС) при ОЛЛ (ЦНС 2, ЦНС 3) или поражения яичек при ОЛЛ
  • История соответствующей патологии ЦНС или текущая соответствующая патология ЦНС
  • История аутоиммунного заболевания с потенциальным поражением ЦНС или текущего аутоиммунного заболевания
  • Любая ТГСК в течение 3 месяцев до лечения блинатумомабом
  • Химиотерапия рака в течение 2 недель до лечения блинатумомабом (за исключением интратекальной химиотерапии и/или поддерживающей терапии низкими дозами, такими как алкалоиды барвинка, меркаптопурин, метотрексат, глюкокортикоиды)
  • Связанная с химиотерапией токсичность, которая не уменьшилась до степени ниже или равной 2.
  • Лучевая терапия в течение 2 недель до лечения блинатумомабом
  • Иммунотерапия (например, ритуксимаб, алемтузумаб) в течение 6 недель до лечения блинатумомабом
  • Любой исследуемый продукт в течение 4 недель до включения в исследование
  • Предшествующее лечение блинатумомабом
  • Активная тяжелая инфекция, любое другое сопутствующее заболевание или состояние здоровья, которое может усугубиться лечением или серьезно затруднить соблюдение протокола.
  • Известная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или хроническая инфекция вирусом гепатита В (HbsAg положительный) или вирусом гепатита С (анти-HCV положительный)

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Блинатумомаб
Блинатумомаб вводили в виде непрерывной внутривенной (cIV) инфузии с постоянной ежедневной скоростью потока в течение 4 недель с последующим перерывом в 2 недели без лечения. Дозы варьировались от 5 до 30 мкг/м²/день. Каждый участник получил до пяти циклов лечения.
Биологический: Блинатумомаб
Вводят путем непрерывной внутривенной инфузии
Другие имена:
  • БЛИНЦИТО®
  • МТ103
  • АМГ103

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Фаза I: количество участников с дозолимитирующей токсичностью (DLT)
Временное ограничение: Цикл 1, 28 дней

Максимально переносимая доза (MTD) была определена как один или менее из 6 участников, у которых наблюдалась токсичность, ограничивающая дозу (DLT), или максимальная введенная доза (MAD).

Дозолимитирующая токсичность — это любое нежелательное явление ≥ 3 степени, связанное с исследуемым препаратом. Усталость, головная боль, бессонница, лихорадка, гипотензия или инфекция 3 степени не считались ограничивающей дозу токсичностью. Лабораторные параметры степени ≥ 3, но не расцененные как клинически значимые и/или отвечающие на рутинное медикаментозное лечение, тромбоцитопения, лейкопения (включая нейтропению и лимфопению) и анемия не считались ограничивающими дозу токсичностями.
Цикл 1, 28 дней
Процент участников с полной ремиссией в первые два цикла
Временное ограничение: Циклы 1 и 2 (12 недель)

Гематологические оценки были выполнены из образцов биопсии костного мозга. Все гематологические оценки костного мозга были рассмотрены в центральной лаборатории. Полная ремиссия (CR) определялась как

  • Костный мозг M1 (бласты костного мозга < 5%)
  • Нет признаков циркулирующих бластов или экстрамедуллярного заболевания

Полная ремиссия включает участников с неполным восстановлением показателей периферической крови.
Циклы 1 и 2 (12 недель)

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Количество участников с нежелательными явлениями
Временное ограничение: От начала первой инфузии до 30 дней после окончания последней инфузии в основном исследовании или от начала инфузии первого цикла повторного лечения до 30 дней после окончания последнего цикла повторного лечения средняя продолжительность лечения составляла 28 дней.

Тяжесть (или интенсивность) нежелательных явлений (НЯ) оценивали в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 4.03, и в соответствии со следующим:

1 степень — легкое нежелательное явление; 2 степень — умеренное нежелательное явление; 3 степень — тяжелое и нежелательное нежелательное явление; 4 степень — опасные для жизни или инвалидизирующие нежелательные явления; 5 класс - Смерть. Исследователь использовал медицинское заключение для определения наличия причинно-следственной связи (т. е. связанной или несвязанной) между нежелательным явлением и блинатумомабом.
От начала первой инфузии до 30 дней после окончания последней инфузии в основном исследовании или от начала инфузии первого цикла повторного лечения до 30 дней после окончания последнего цикла повторного лечения средняя продолжительность лечения составляла 28 дней.
Стационарная концентрация блинатумомаба
Временное ограничение: Циклы 1 и 2 во время внутривенной инфузии на 3-й день (не менее 48 часов после начала инфузии), 8, 15 и 22-й день (стационарное состояние) и 29-й день в конце инфузии (EoI) и через 2, 4 и 8 часов после EoI в возрасте ≥ 2 лет.

Концентрации блинатумомаба в сыворотке количественно определяли у всех пациентов в течение первых 2 циклов лечения только в фазе 1 исследования. Концентрации блинатумомаба определяли количественно с использованием валидированного биоанализа, нижний предел количественного определения составлял 50 пг/мл. Стабильная концентрация в сыворотке крови (Css) предполагалась на 1-й день, примерно через 5 периодов полувыведения после начала внутривенной инфузии.

Указанная стационарная концентрация в сыворотке представляет собой среднее значение наблюдаемых концентраций, собранных после циклов 1 и 2.
Циклы 1 и 2 во время внутривенной инфузии на 3-й день (не менее 48 часов после начала инфузии), 8, 15 и 22-й день (стационарное состояние) и 29-й день в конце инфузии (EoI) и через 2, 4 и 8 часов после EoI в возрасте ≥ 2 лет.
Время до гематологического рецидива (длительность ответа)
Временное ограничение: До даты закрытия данных 12 января 2015 года; медиана времени наблюдения составила 23,5 месяца для фазы 1 и 11,5 месяцев для фазы 2.

Время до гематологического рецидива измеряли только для участников в состоянии ремиссии и измеряли с момента, когда участник впервые достиг ремиссии, до первого зарегистрированного рецидива или смерти из-за прогрессирования заболевания. Участники без задокументированного рецидива (гематологического или экстрамедуллярного) и которые не умерли, подвергались цензуре во время их последней оценки костного мозга или их последнего визита для наблюдения за выживаемостью, подтверждающего ремиссию. Участники, которые умерли без сообщения о гематологическом рецидиве или без каких-либо клинических признаков прогрессирования заболевания, подвергались цензуре на дату их смерти.

Гематологический рецидив определяется как доля бластов в костном мозге > 25% после документально подтвержденной ремиссии или экстрамедуллярного рецидива.

Время до гематологического рецидива анализировали методами Каплана-Мейера, а среднее время наблюдения рассчитывали обратным методом Каплана-Мейера.
До даты закрытия данных 12 января 2015 года; медиана времени наблюдения составила 23,5 месяца для фазы 1 и 11,5 месяцев для фазы 2.
Общая выживаемость
Временное ограничение: До даты закрытия данных 12 января 2015 года; медиана времени наблюдения составила 23,5 месяца для фазы 1 и 11,6 месяца для фазы 2.

Общая выживаемость (ОВ) измерялась для всех участников с момента первого лечения блинатумомабом до смерти по любой причине или до даты последнего наблюдения. Участники, которые не умерли, подвергались цензуре на дату последнего задокументированного визита или дату последнего контакта, когда в последний раз было известно, что пациент жив. Для пациентов, которые отозвали свое информированное согласие, анализировалась только информация до даты отзыва.

Общую выживаемость оценивали по методу Каплана-Мейера. Среднее время наблюдения по отношению к общей выживаемости рассчитывали обратным методом Каплана-Мейера.
До даты закрытия данных 12 января 2015 года; медиана времени наблюдения составила 23,5 месяца для фазы 1 и 11,6 месяца для фазы 2.
Безрецидивное выживание
Временное ограничение: До даты закрытия данных 12 января 2015 года; медиана времени наблюдения составила 23,5 месяца для фазы 1 и 11,5 месяцев для фазы 2.

Безрецидивная выживаемость (БРВ) оценивалась для участников, достигших полной ремиссии во время основного исследования, и измерялась с момента, когда участник впервые достиг ремиссии, до первого задокументированного рецидива или смерти по любой причине. Участники без задокументированного рецидива (гематологического или экстрамедуллярного) или которые не умерли, подвергались цензуре во время их последней оценки костного мозга или их последнего визита для наблюдения за выживаемостью, подтверждающего ремиссию.

Безрецидивная выживаемость оценивалась с использованием методов Каплана-Мейера, а медиана времени наблюдения рассчитывалась обратным методом Каплана-Мейера.
До даты закрытия данных 12 января 2015 года; медиана времени наблюдения составила 23,5 месяца для фазы 1 и 11,5 месяцев для фазы 2.
Процент участников, получивших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток во время ремиссии, индуцированной блинатумомабом
Временное ограничение: До даты закрытия данных 12 января 2015 года; Максимальная продолжительность исследования составляла 24 месяца на этапе 1 и 15 месяцев на этапе 2.
Процент участников, получивших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в период ремиссии из-за лечения блинатумомабом в течение первых двух циклов и не получавших дополнительных противолейкозных препаратов до ТГСК.
До даты закрытия данных 12 января 2015 года; Максимальная продолжительность исследования составляла 24 месяца на этапе 1 и 15 месяцев на этапе 2.
Количество участников, которые разработали антитела против блинатумомаба
Временное ограничение: Предварительно до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата; средняя продолжительность лечения составила 28 дней.
Антитела к блинатумомабу обнаруживали с помощью анализа на основе электрохемилюминесценции (ECL).
Предварительно до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата; средняя продолжительность лечения составила 28 дней.
Пиковые уровни цитокинов в сыворотке
Временное ограничение: Цикл 1 и 2 1-й день (до инфузии, через 2 и 6 часов после начала инфузии), 2-й и 3-й день.
Активацию иммунных эффекторных клеток контролировали путем измерения уровней цитокинов в периферической крови, включая интерлейкин (ИЛ)-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α) и интерферон-гамма. IFN-ɣ) с использованием цитометрических анализов шариков. Предел обнаружения анализа (LOD) составлял 20 пг/мл, а нижний предел количественного определения (LLOQ) составлял 125 пг/мл. Данные ниже LOD были установлены на 10 пг/мл, а данные <LOQ и >LOD были представлены как измеренные.
Цикл 1 и 2 1-й день (до инфузии, через 2 и 6 часов после начала инфузии), 2-й и 3-й день.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Amgen Research (Munich) GmbH

Следователи

  • Учебный стул: Arend von Stackelberg, MD, Charite University, Berlin, Germany
  • Учебный стул: Lia Gore, MD, Children's Hospital Denver, USA

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 января 2012 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 августа 2014 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 мая 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

28 октября 2011 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

10 ноября 2011 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

16 ноября 2011 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

8 февраля 2017 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

16 декабря 2016 г.

Последняя проверка

1 декабря 2016 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • MT103-205
  • 2010-024264-18 (Номер EudraCT)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться