Estudio clínico con blinatumomab en pacientes pediátricos y adolescentes con leucemia linfoblástica aguda de precursores B en recaída/refractaria
Un estudio de fase II multicéntrico de un solo brazo precedido por una evaluación de dosis para investigar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del anticuerpo BiTE® blinatumomab (MT103) en pacientes pediátricos y adolescentes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores B en recaída o refractaria
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La leucemia linfoblástica aguda infantil (LLA) es un tipo de cáncer de la sangre y la médula ósea en el que la médula ósea produce demasiados linfocitos inmaduros anormales.
Blinatumomab es un anticuerpo monocatenario biespecífico diseñado para vincular las células B y las células T, lo que da como resultado la activación de las células T y una respuesta de las células T citotóxicas contra las células que expresan el grupo de diferenciación (CD)19.
El propósito de este estudio es investigar la farmacocinética (PK), la farmacodinámica (PD) y la seguridad de dosis crecientes de blinatumomab en pacientes pediátricos y adolescentes con LLA de precursores B en recaída/refractaria, para seleccionar una dosis e investigar la eficacia y la seguridad. de esa dosis de blinatumomab en la población de pacientes mencionada anteriormente.
La parte de la fase 1 del estudio incluyó la evaluación de cuatro niveles de dosis de blinatumomab con evaluaciones integrales de PK/PD y se dividió en 2 partes:
- Parte de evaluación/escalamiento de dosis de fase 1 para definir la dosis recomendada de blinatumomab de fase 2 en pacientes de 2 a 17 años
- Parte de expansión farmacocinética de fase 1 en pacientes menores de 18 años para evaluar más a fondo la farmacocinética y la farmacocinética a la dosis recomendada de fase 2. En esta parte se inscribieron participantes adicionales para asegurar que 6 pacientes en cada uno de los 2 grupos de mayor edad (2-6 y 7-17 años) fueran analizados para PK antes de que comenzara el reclutamiento de bebés < 2 años de edad.
En la cohorte de extensión de fase 2 (fase de eficacia) del estudio, los participantes elegibles menores de 18 años se inscribieron de acuerdo con un diseño de dos etapas y recibieron blinatumomab al nivel de dosis recomendado (5/15 μg/m²/día).
El estudio consistió en un período de selección, un período de tratamiento y una visita de finalización del estudio principal 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Un ciclo de tratamiento consistió en una infusión intravenosa continua (cIV) durante 4 semanas seguida de un intervalo sin tratamiento de 2 semanas. Los participantes que alcanzaron la remisión completa (CR) dentro de los 2 ciclos de tratamiento podrían recibir hasta 3 ciclos adicionales de consolidación de blinatumomab. En lugar de ciclos de consolidación con blinatumomab, los participantes podrían retirarse del tratamiento con blinatumomab para recibir quimioterapia o HSCT alogénico ya en el primer ciclo, a discreción del investigador.
Después del último ciclo de tratamiento y la visita al final del estudio principal, se realizó un seguimiento de la eficacia y la supervivencia de todos los participantes hasta 24 meses después del inicio del tratamiento. Los participantes que sufrieron una recaída hematológica de LLA de precursores B durante su período de seguimiento (al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento) tuvieron la posibilidad de volver a recibir tratamiento con blinatumomab.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Berlin, Alemania, 13353
- Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
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Düsseldorf, Alemania, 40225
- Universitatsklinikum Dusseldorf
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Essen, Alemania
- Universitätsklinikum Essen
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Frankfurt am Main, Alemania, 60590
- Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
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Hamburg, Alemania
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Hannover, Alemania
- Medizinische Hochschule Hannover
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Kiel, Alemania
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
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München, Alemania, 80337
- Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
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Tübingen, Alemania, 72076
- Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
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Würzburg, Alemania
- Universitätsklinikum Würzburg
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Vienna, Austria, 1090
- St. Anna Kinderspital
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G1X8
- Hospital for Sick Children
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Children's Hospital Denver
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
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Missouri
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ST. Louis, Missouri, Estados Unidos
- Washington University
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105-3678
- St Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390-9063
- UT Southwestern Medical Center
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030-2399
- Texas Children's Cancer Center/ Baylor
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos
- Primary Children's Medical Center
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Besancon, Francia, 25030
- (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
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Marseille, Francia
- Hôpital de la Timone (Enfants)
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Paris Cedex 19, Francia, 75935
- Hopital Robert Debré (AP-HP)
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Monza, Italia, 20052
- University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
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Padova, Italia
- Dipartimento della Donna e del Bambino
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Rome, Italia, 00165
- The Bambino Gesù Children's Hospital
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Rotterdam, Países Bajos, 3015 GJ
- Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Evidencia morfológica de LLA de precursores B con > 25 % de blastos en la médula ósea (M3) al momento de la inscripción en el estudio
- Edad menor de 18 años al momento de la inscripción
Enfermedad recidivante/refractaria:
- Segunda o posterior recidiva de la médula ósea,
- Cualquier recaída de la médula después de un alotrasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT), o
- Refractario a otros tratamientos: los pacientes en primera recaída no deben haber logrado una RC después de un régimen de quimioterapia de reinducción estándar completo de al menos 4 semanas de duración. Los pacientes que no han logrado una primera remisión deben haber fracasado en un régimen de inducción estándar completo
- Estado funcional de Karnofsky mayor o igual al 50 % para pacientes mayores o iguales a 16 años y estado funcional de Lansky (LPS) mayor o igual al 50 % para pacientes menores de 16 años
- Requerimientos de función de órganos: Todos los pacientes deben tener funciones renales y hepáticas adecuadas
Criterio de exclusión:
- Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa aguda o crónica extensa
- Agentes inmunosupresores para prevenir o tratar la EICH en las 2 semanas anteriores al tratamiento con blinatumomab
- Evidencia de compromiso actual del sistema nervioso central (SNC) por ALL (CNS 2, CNS 3) o compromiso testicular por ALL
- Antecedentes de patología relevante del SNC o patología actual del SNC relevante
- Antecedentes de enfermedad autoinmune con compromiso potencial del SNC o enfermedad autoinmune actual
- Cualquier HSCT dentro de los 3 meses anteriores al tratamiento con blinatumomab
- Quimioterapia contra el cáncer en las 2 semanas previas al tratamiento con blinatumomab (excepto quimioterapia intratecal y/o terapia de mantenimiento con dosis bajas, como alcaloides de la vinca, mercaptopurina, metotrexato, glucocorticoides)
- Toxicidades relacionadas con la quimioterapia que no se han resuelto a un grado menor o igual a 2
- Radioterapia en las 2 semanas anteriores al tratamiento con blinatumomab
- inmunoterapia (por ej. rituximab, alemtuzumab) dentro de las 6 semanas previas al tratamiento con blinatumomab
- Cualquier producto en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al ingreso al estudio
- Tratamiento previo con blinatumomab
- Infección grave activa, cualquier otra enfermedad o condición médica concurrente que pueda ser exacerbada por el tratamiento o que complique seriamente el cumplimiento del protocolo
- Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección crónica por el virus de la hepatitis B (HbsAg positivo) o el virus de la hepatitis C (anti-VHC positivo)
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Blinatumomab
Blinatumomab se administró como infusión intravenosa continua (cIV) a un flujo diario constante durante 4 semanas, seguido de un intervalo sin tratamiento de 2 semanas.
Las dosis oscilaron entre 5 y 30 µg/m²/día.
Cada participante recibió hasta cinco ciclos de tratamiento.
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Administrado por infusión intravenosa continua
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Fase I: Número de participantes con toxicidades limitantes de la dosis (DLT)
Periodo de tiempo: Ciclo 1, 28 días
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La dosis máxima tolerada (MTD) se definió como uno o menos de 6 participantes que experimentaron una toxicidad limitante de la dosis (DLT) o la dosis máxima administrada (MAD). Una toxicidad limitante de la dosis es cualquier acontecimiento adverso de Grado ≥ 3 relacionado con el fármaco del estudio. La fatiga, el dolor de cabeza, el insomnio, la fiebre, la hipotensión o la infección de Grado 3 no se consideraron toxicidades limitantes de la dosis. Los parámetros de laboratorio de Grado ≥ 3 pero que no se consideraron clínicamente relevantes y/o respondieron al tratamiento médico habitual, la trombocitopenia, la leucopenia (incluidas la neutropenia y la linfopenia) y la anemia no se consideraron toxicidades limitantes de la dosis. |
Ciclo 1, 28 días
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Porcentaje de participantes con remisión completa en los dos primeros ciclos
Periodo de tiempo: Ciclos 1 y 2 (12 semanas)
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Las evaluaciones hematológicas se realizaron a partir de muestras de biopsia de médula ósea. Todas las evaluaciones hematológicas de la médula ósea se revisaron en un laboratorio central. La remisión completa (RC) se definió como
La remisión completa incluye participantes con recuperación incompleta de los recuentos de sangre periférica. |
Ciclos 1 y 2 (12 semanas)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Número de participantes con eventos adversos
Periodo de tiempo: Desde el inicio de la primera infusión hasta 30 días después del final de la última infusión en el estudio principal o desde el inicio de la infusión del primer ciclo de retratamiento hasta 30 días después del final del último ciclo de retratamiento, la mediana de la duración del tratamiento fue de 28 días
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La gravedad (o intensidad) de los eventos adversos (AA) se evaluó de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), v4.03 y de acuerdo con lo siguiente: Grado 1 - Evento adverso leve; Grado 2 - Evento adverso moderado; Grado 3: evento adverso grave e indeseable; Grado 4 - Evento adverso potencialmente mortal o incapacitante; Grado 5 - Muerte. El investigador utilizó el juicio médico para determinar si había una relación causal (es decir, relacionada, no relacionada) entre un evento adverso y blinatumomab. |
Desde el inicio de la primera infusión hasta 30 días después del final de la última infusión en el estudio principal o desde el inicio de la infusión del primer ciclo de retratamiento hasta 30 días después del final del último ciclo de retratamiento, la mediana de la duración del tratamiento fue de 28 días
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Concentración en estado estacionario de blinatumomab
Periodo de tiempo: Ciclos 1 y 2 durante la infusión IV el día 3 (al menos 48 horas después del inicio de la infusión) y los días 8, 15 y 22 (estado estable) y el día 29 al final de la infusión (EoI) y 2, 4 y 8 horas después de la EoI para edades ≥ 2 años.
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Las concentraciones séricas de blinatumomab se cuantificaron en todos los pacientes durante los 2 primeros ciclos de tratamiento en la fase 1 del estudio únicamente. Las concentraciones de blinatumomab se cuantificaron mediante un bioensayo validado, el límite inferior de cuantificación fue de 50 pg/mL. La concentración sérica en estado estacionario (Css) se supuso el día 1, aproximadamente 5 semividas después del inicio de la infusión IV. La concentración sérica en estado estacionario notificada es la media de las concentraciones observadas recogidas después durante los ciclos 1 y 2. |
Ciclos 1 y 2 durante la infusión IV el día 3 (al menos 48 horas después del inicio de la infusión) y los días 8, 15 y 22 (estado estable) y el día 29 al final de la infusión (EoI) y 2, 4 y 8 horas después de la EoI para edades ≥ 2 años.
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Tiempo hasta la recaída hematológica (duración de la respuesta)
Periodo de tiempo: Hasta la fecha de corte de datos del 12 de enero de 2015; el tiempo medio de observación fue de 23,5 meses para la fase 1 y de 11,5 meses para la fase 2.
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El tiempo hasta la recaída hematológica se midió solo para los participantes en remisión y se midió desde el momento en que el participante logró la remisión por primera vez hasta la primera recaída documentada o la muerte debido a la progresión de la enfermedad. Los participantes sin una recaída documentada (hematológica o extramedular) y que no fallecieron fueron censurados en el momento de su última evaluación de médula ósea o su última visita de seguimiento de supervivencia que confirmó la remisión. Los participantes que fallecieron sin haber informado recaída hematológica o sin mostrar ningún signo clínico de progresión de la enfermedad fueron censurados en su fecha de muerte. La recaída hematológica se define como la proporción de blastos en la médula ósea > 25% luego de una remisión documentada o recaída extramedular. El tiempo hasta la recaída hematológica se analizó mediante los métodos de Kaplan-Meier y la mediana del tiempo de observación se calculó mediante el método inverso de Kaplan-Meier. |
Hasta la fecha de corte de datos del 12 de enero de 2015; el tiempo medio de observación fue de 23,5 meses para la fase 1 y de 11,5 meses para la fase 2.
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Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: Hasta la fecha de corte de datos del 12 de enero de 2015; el tiempo medio de observación fue de 23,5 meses para la fase 1 y de 11,6 meses para la fase 2.
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La supervivencia general (SG) se midió para todos los participantes desde el primer tratamiento con blinatumomab hasta la muerte por cualquier causa o la fecha del último seguimiento. Los participantes que no fallecieron fueron censurados en la fecha de la última visita documentada o la fecha del último contacto cuando se supo por última vez que el paciente estaba vivo. Para los pacientes que retiraron su consentimiento informado solo se analizó la información hasta la fecha de retiro. La supervivencia global se estimó mediante los métodos de Kaplan-Meier. La mediana del tiempo de seguimiento con respecto a la supervivencia global se calculó mediante el método inverso de Kaplan-Meier. |
Hasta la fecha de corte de datos del 12 de enero de 2015; el tiempo medio de observación fue de 23,5 meses para la fase 1 y de 11,6 meses para la fase 2.
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Supervivencia libre de recaídas
Periodo de tiempo: Hasta la fecha de corte de datos del 12 de enero de 2015; el tiempo medio de observación fue de 23,5 meses para la fase 1 y de 11,5 meses para la fase 2.
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Se evaluó la supervivencia libre de recaídas (SSR) para los participantes que lograron una remisión completa durante el estudio central y se midió desde el momento en que el participante logró la remisión por primera vez hasta la primera recaída documentada o la muerte por cualquier causa. Los participantes sin una recaída documentada (hematológica o extramedular) o que no fallecieron fueron censurados en el momento de su última evaluación de médula ósea o su última visita de seguimiento de supervivencia que confirmó la remisión. La supervivencia libre de recaídas se estimó mediante los métodos de Kaplan-Meier y la mediana del tiempo de observación se calculó mediante el método inverso de Kaplan-Meier. |
Hasta la fecha de corte de datos del 12 de enero de 2015; el tiempo medio de observación fue de 23,5 meses para la fase 1 y de 11,5 meses para la fase 2.
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Porcentaje de participantes que recibieron un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas durante la remisión inducida por blinatumomab
Periodo de tiempo: Hasta la fecha de corte de datos del 12 de enero de 2015; La duración máxima del estudio fue de 24 meses en la fase 1 y de 15 meses para la fase 2.
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El porcentaje de participantes que recibieron un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TCMH) mientras estaban en remisión debido al tratamiento con blinatumomab durante los dos primeros ciclos y que no recibieron más medicación antileucémica antes del TCMH.
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Hasta la fecha de corte de datos del 12 de enero de 2015; La duración máxima del estudio fue de 24 meses en la fase 1 y de 15 meses para la fase 2.
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Número de participantes que desarrollaron anticuerpos antiblinatumomab
Periodo de tiempo: Predosis hasta 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio; la mediana de duración del tratamiento fue de 28 días.
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Los anticuerpos contra blinatumomab se detectaron mediante un ensayo basado en electroquimioluminiscencia (ECL).
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Predosis hasta 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio; la mediana de duración del tratamiento fue de 28 días.
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Niveles máximos de citoquinas séricas
Periodo de tiempo: Ciclo 1 y 2 día 1 (antes de la infusión, 2 y 6 horas después del inicio de la infusión), día 2 y día 3.
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La activación de las células efectoras inmunitarias se controló mediante la medición de los niveles de citocinas en sangre periférica, incluidas interleucina (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interferón gamma ( IFN-ɣ) utilizando ensayos de perlas citométricas.
El límite de detección del ensayo (LOD) fue de 20 pg/mL y el límite inferior de cuantificación (LLOQ) fue de 125 pg/mL.
Los datos por debajo del LOD se establecieron en 10 pg/mL, mientras que los datos < LOQ y > LOD se informaron como medidos.
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Ciclo 1 y 2 día 1 (antes de la infusión, 2 y 6 horas después del inicio de la infusión), día 2 y día 3.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Silla de estudio: Arend von Stackelberg, MD, Charite University, Berlin, Germany
- Silla de estudio: Lia Gore, MD, Children's Hospital Denver, USA
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Otros números de identificación del estudio
- MT103-205
- 2010-024264-18 (Número EudraCT)
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .
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