Blinatumomab 在患有复发/难治性 B 前体急性淋巴细胞白血病的儿童和青少年患者中的临床研究
一项在剂量评估之前进行的单臂多中心 II 期研究，旨在研究 BiTE® 抗体 Blinatumomab (MT103) 在患有复发/难治性 B 前体急性淋巴细胞白血病 (ALL) 的儿科和青少年患者中的疗效、安全性和耐受性
研究概览
详细说明
儿童急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是一种血液和骨髓癌症，其中骨髓产生过多异常的未成熟淋巴细胞。
Blinatumomab 是一种双特异性单链抗体构建体，旨在连接 B 细胞和 T 细胞，导致 T 细胞活化和针对分化簇 (CD)19 表达细胞的细胞毒性 T 细胞反应。
本研究的目的是在患有复发/难治性 B 前体 ALL 的儿科和青少年患者中研究递增剂量的博纳吐单抗的药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和安全性，以选择剂量并研究疗效和安全性blinatumomab 在上述患者群体中的那个剂量。
该研究的第 1 阶段部分包括对四个剂量水平的 blinatumomab 进行全面的 PK/PD 评估，并分为两部分：
- 1 期剂量评估/递增部分确定 2 至 17 岁患者的推荐 2 期博纳吐单抗剂量
- 18 岁以下患者的 1 期 PK 扩展部分，以进一步评估推荐 2 期剂量的 PK/PD。 在这部分中，招募了额外的参与者，以确保在开始招募 2 岁以下的婴儿之前，对 2 个年龄较大的年龄组（2-6 岁和 7-17 岁）中的每组 6 名患者进行了 PK 分析。
在该研究的第 2 阶段扩展队列（疗效阶段）中，符合条件的 18 岁以下参与者根据两阶段设计入组，并接受推荐剂量水平（5/15 μg/m²/天）的 blinatumomab。
该研究包括筛选期、治疗期和最后一次研究药物给药后 30 天的核心研究结束访视。 一个治疗周期包括超过 4 周的连续静脉内 (cIV) 输注，然后是 2 周的无治疗间隔。 在 2 个治疗周期内达到完全缓解 (CR) 的参与者可以接受最多 3 个额外的博纳吐单抗巩固周期。 由研究者酌情决定，参与者可以在第一个周期中退出博纳吐单抗治疗，而不是使用博纳吐单抗进行巩固治疗。
在最后一个治疗周期和核心研究访问结束后，所有参与者在治疗开始后长达 24 个月的疗效和生存期得到随访。 在随访期间（治疗完成后至少 3 个月）发生 B 前体 ALL 血液学复发的参与者有可能再次接受博纳吐单抗治疗。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
-
-
Ontario
-
Toronto、Ontario、加拿大、M5G1X8
- Hospital for Sick Children
-
-
-
-
-
Vienna、奥地利、1090
- St. Anna Kinderspital
-
-
-
-
-
Berlin、德国、13353
- Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
-
Düsseldorf、德国、40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf
-
Essen、德国
- Universitätsklinikum Essen
-
Frankfurt am Main、德国、60590
- Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
-
Hamburg、德国
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
-
Hannover、德国
- Medizinische Hochschule Hannover
-
Kiel、德国
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
-
München、德国、80337
- Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
-
Tübingen、德国、72076
- Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
-
Würzburg、德国
- Universitätsklinikum Würzburg
-
-
-
-
-
Monza、意大利、20052
- University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
-
Padova、意大利
- Dipartimento della Donna e del Bambino
-
Rome、意大利、00165
- The Bambino Gesù Children's Hospital
-
-
-
-
-
Besancon、法国、25030
- (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
-
Marseille、法国
- Hôpital de la Timone (Enfants)
-
Paris Cedex 19、法国、75935
- Hopital Robert Debré (AP-HP)
-
-
-
-
Colorado
-
Aurora、Colorado、美国、80045
- Children's Hospital Denver
-
-
Georgia
-
Atlanta、Georgia、美国、30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
-
-
Missouri
-
ST. Louis、Missouri、美国
- Washington University
-
-
New York
-
New York、New York、美国、10065
- Memorial Sloan Kettering
-
-
Ohio
-
Cincinnati、Ohio、美国、45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia、Pennsylvania、美国、19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Tennessee
-
Memphis、Tennessee、美国、38105-3678
- St Jude Children's Research Hospital
-
-
Texas
-
Dallas、Texas、美国、75390-9063
- UT Southwestern Medical Center
-
Houston、Texas、美国、77030-2399
- Texas Children's Cancer Center/ Baylor
-
-
Utah
-
Salt Lake City、Utah、美国
- Primary Children's Medical Center
-
-
Washington
-
Seattle、Washington、美国、98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
-
-
-
Rotterdam、荷兰、3015 GJ
- Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 研究入组时 B 前体 ALL 的形态学证据，骨髓 (M3) 母细胞 > 25%
- 入学时年龄小于 18 岁
复发/难治性疾病：
- 第二次或以后的骨髓复发，
- 同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 后出现任何骨髓复发，或
- 对其他治疗无效：首次复发的患者必须在至少 4 周的完整标准再诱导化疗方案后未能达到 CR。 未达到首次缓解的患者必须在完整的标准诱导方案中失败
- 大于或等于 16 岁的患者的 Karnofsky 表现状态大于或等于 50%，小于或等于 16 岁的患者的 Lansky 表现状态 (LPS) 大于或等于 50%
- 器官功能要求：所有患者必须有足够的肾脏和肝脏功能
排除标准：
- 活动性急性或广泛慢性移植物抗宿主病 (GvHD)
- blinatumomab 治疗前 2 周内使用免疫抑制剂预防或治疗 GvHD
- ALL（CNS 2、CNS 3）当前累及中枢神经系统 (CNS) 或 ALL 累及睾丸的证据
- 相关 CNS 病理史或当前相关 CNS 病理
- 有潜在中枢神经系统受累的自身免疫性疾病病史或当前自身免疫性疾病
- 博纳吐单抗治疗前 3 个月内的任何 HSCT
- blinatumomab 治疗前 2 周内的癌症化疗（鞘内化疗和/或低剂量维持治疗如长春花生物碱、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、糖皮质激素除外）
- 尚未解决的化疗相关毒性小于或等于 2 级
- 博纳吐单抗治疗前 2 周内进行过放疗
- 免疫疗法（例如 利妥昔单抗、阿仑单抗）在博纳吐单抗治疗前 6 周内
- 进入研究前 4 周内的任何研究产品
- 既往接受博纳吐单抗治疗
- 活动性严重感染，任何其他并发疾病或医疗状况可能会因治疗而恶化或会严重影响对协议的遵守
- 已知感染人类免疫缺陷病毒 (HIV) 或慢性感染乙型肝炎病毒（HbsAg 阳性）或丙型肝炎病毒（抗-HCV 阳性）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：博纳吐单抗
Blinatumomab 以恒定的每日流速连续静脉内 (cIV) 输注给药 4 周，然后是 2 周的无治疗间隔。
剂量范围为 5 至 30 µg/m²/天。
每个参与者接受最多五个治疗周期。
|
通过持续静脉输注给药
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
第一阶段：具有剂量限制性毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：第 1 周期，28 天
|
最大耐受剂量 (MTD) 定义为 6 名参与者中有 1 人或更少人出现剂量限制性毒性 (DLT) 或最大给药剂量 (MAD)。 剂量限制性毒性是与研究药物相关的任何 ≥ 3 级不良事件，3 级疲劳、头痛、失眠、发烧、低血压或感染不被视为剂量限制性毒性。 ≥ 3 级但不被视为临床相关和/或对常规医疗管理无反应的实验室参数、血小板减少症、白细胞减少症（包括中性粒细胞减少症和淋巴细胞减少症）和贫血不被视为剂量限制性毒性。 |
第 1 周期，28 天
|
|
在前两个周期中完全缓解的参与者百分比
大体时间：第 1 和第 2 周期（12 周）
|
从骨髓活检样本进行血液学评估。 骨髓的所有血液学评估均在中央实验室进行审查。 完全缓解 (CR) 定义为
完全缓解包括外周血细胞计数未完全恢复的参与者。 |
第 1 和第 2 周期（12 周）
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
出现不良事件的参与者人数
大体时间：核心研究中从第一次输注开始到最后一次输注结束后 30 天，或从第一个复治周期输注开始到最后一个复治周期结束后 30 天，中位治疗持续时间为 28 天
|
根据国家癌症研究所 (NCI) 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v4.03 和以下内容评估不良事件 (AE) 的严重性（或强度）： 1 级 - 轻度不良事件； 2 级 - 中度不良事件； 3 级 - 严重和不良事件； 4 级——危及生命或致残的不良事件； 5 级 - 死亡。 研究者使用医学判断来确定不良事件与博纳吐单抗之间是否存在因果关系（即相关、无关）。 |
核心研究中从第一次输注开始到最后一次输注结束后 30 天，或从第一个复治周期输注开始到最后一个复治周期结束后 30 天，中位治疗持续时间为 28 天
|
|
Blinatumomab 的稳态浓度
大体时间：在第 3 天（输注开始后至少 48 小时）和第 8、15 和 22 天（稳态）和第 29 天输注结束 (EoI) 和 2、4 和 8 小时的 IV 输注期间的周期 1 和 2 EoI 后 ≥ 2 年。
|
仅在研究的第 1 阶段部分的前 2 个治疗周期期间，对所有患者的 Blinatumomab 血清浓度进行了量化。 Blinatumomab 浓度使用经过验证的生物测定进行量化，量化的下限为 50 pg/mL。 稳态血清浓度 (Css) 假定为第 1 天，IV 输注开始后约 5 个半衰期。 报告的稳态血清浓度是第 1 周期和第 2 周期后收集的观察到的浓度的平均值。 |
在第 3 天（输注开始后至少 48 小时）和第 8、15 和 22 天（稳态）和第 29 天输注结束 (EoI) 和 2、4 和 8 小时的 IV 输注期间的周期 1 和 2 EoI 后 ≥ 2 年。
|
|
血液学复发时间（反应持续时间）
大体时间：截至数据截止日 2015 年 1 月 12 日；第一阶段的中位观察时间为 23.5 个月，第二阶段为 11.5 个月。
|
血液学复发时间仅针对处于缓解期的参与者进行测量，并且是从参与者首次实现缓解到首次记录到复发或因疾病进展导致死亡的时间进行测量。 没有记录在案的复发（血液学或髓外）和未死亡的参与者在他们最后一次骨髓评估或他们最后一次生存随访访问确认缓解时被审查。 在没有报告血液学复发或没有显示任何疾病进展的临床体征的情况下死亡的参与者在他们的死亡日期被删失。 血液学复发定义为在有记录的缓解或髓外复发后，骨髓中原始细胞的比例 > 25%。 通过 Kaplan-Meier 方法分析至血液学复发的时间，并通过反向 Kaplan Meier 方法计算中位观察时间。 |
截至数据截止日 2015 年 1 月 12 日；第一阶段的中位观察时间为 23.5 个月，第二阶段为 11.5 个月。
|
|
总生存期
大体时间：截至数据截止日 2015 年 1 月 12 日；第一阶段的中位观察时间为 23.5 个月，第二阶段为 11.6 个月。
|
从博纳吐单抗的第一次治疗到由于任何原因死亡或最后一次随访的日期，测量了所有参与者的总生存期 (OS)。 未死亡的参与者在最后记录的访问日期或最后一次接触患者最后一次知道还活着的日期进行审查。 对于撤回知情同意的患者，仅分析撤回日期前的信息。 使用 Kaplan-Meier 方法估计总生存期。 通过反向 Kaplan-Meier 方法计算总生存期的中位随访时间。 |
截至数据截止日 2015 年 1 月 12 日；第一阶段的中位观察时间为 23.5 个月，第二阶段为 11.6 个月。
|
|
无复发生存期
大体时间：截至数据截止日 2015 年 1 月 12 日；第一阶段的中位观察时间为 23.5 个月，第二阶段为 11.5 个月。
|
评估了在核心研究期间实现完全缓解的参与者的无复发生存期 (RFS)，并从参与者首次实现缓解到首次记录到因任何原因导致的复发或死亡的时间进行测量。 没有记录的复发（血液学或髓外）或没有死亡的参与者在他们最后一次骨髓评估或他们最后一次生存随访访问确认缓解时被审查。 使用 Kaplan-Meier 方法估计无复发生存期，并通过反向 Kaplan-Meier 方法计算中位观察时间。 |
截至数据截止日 2015 年 1 月 12 日；第一阶段的中位观察时间为 23.5 个月，第二阶段为 11.5 个月。
|
|
在 Blinatumomab 诱导的缓解期间接受同种异体造血干细胞移植的参与者百分比
大体时间：截至数据截止日 2015 年 1 月 12 日；研究的最长持续时间在第 1 阶段为 24 个月，在第 2 阶段为 15 个月。
|
接受同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 的参与者百分比，同时由于前两个周期的博纳吐单抗治疗而处于缓解期，并且在 HSCT 之前未接受进一步的抗白血病药物治疗。
|
截至数据截止日 2015 年 1 月 12 日；研究的最长持续时间在第 1 阶段为 24 个月，在第 2 阶段为 15 个月。
|
|
产生抗 blinatumomab 抗体的参与者人数
大体时间：给药前至最后一次研究药物给药后 30 天；中位治疗持续时间为 28 天。
|
使用基于电化学发光 (ECL) 的测定法检测 blinatumomab 抗体。
|
给药前至最后一次研究药物给药后 30 天；中位治疗持续时间为 28 天。
|
|
血清细胞因子峰值水平
大体时间：周期 1 和 2 第 1 天（输注前、输注开始后 2 和 6 小时）、第 2 天和第 3 天。
|
通过测量外周血细胞因子水平监测免疫效应细胞的激活，包括白细胞介素 (IL)-2、IL-4、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和干扰素γ（ IFN-ɣ) 使用流式细胞珠测定法。
检测限 (LOD) 为 20 pg/mL，定量下限 (LLOQ) 为 125 pg/mL。
低于 LOD 的数据设置为 10 pg/mL，而 < LOQ 和 > LOD 的数据按测量报告。
|
周期 1 和 2 第 1 天（输注前、输注开始后 2 和 6 小时）、第 2 天和第 3 天。
|
合作者和调查者
调查人员
- 学习椅：Arend von Stackelberg, MD、Charite University, Berlin, Germany
- 学习椅：Lia Gore, MD、Children's Hospital Denver, USA
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
急性淋巴细胞白血病的临床试验
-
Shenzhen Second People's Hospital招聘中白血病 | 骨髓的 | 慢性的 | BCR-ABL (Breakpoint Cluster Region-abelson Murine Leukemia) | 积极的中国
博纳吐单抗的临床试验
-
Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto主动，不招人
-
A.O. Ospedale Papa Giovanni XXIII主动，不招人
-
National Research Center for Hematology, Russia招聘中
-
Ludwig-Maximilians - University of MunichAmgen撤销急性淋巴细胞白血病 | 成人急性淋巴细胞白血病 | 缓解期急性淋巴细胞白血病 | B细胞急性淋巴细胞白血病 | B 细胞前体急性淋巴细胞白血病伴混合嵌合体或同种异体干细胞移植后轻微残留病德国
-
Nanfang Hospital, Southern Medical University招聘中急性淋巴细胞白血病 | 费城染色体 | 成人ALL | 费城阳性 ALL | IKZF1基因突变中国
-
Gruppo Italiano Malattie EMatologiche dell'Adulto招聘中所有，成人 | 费城阳性 ALL | 急性淋巴细胞白血病（费城染色体阳性）意大利