Étude clinique avec le blinatumomab chez des patients pédiatriques et adolescents atteints de leucémie aiguë lymphoblastique à précurseurs B en rechute ou réfractaire
Une étude de phase II multicentrique à un seul bras précédée d'une évaluation de la dose pour étudier l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de l'anticorps BiTE® blinatumomab (MT103) chez les patients pédiatriques et adolescents atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B en rechute ou réfractaire
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
La leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) infantile est un type de cancer du sang et de la moelle osseuse dans lequel la moelle osseuse fabrique trop de lymphocytes immatures anormaux.
Le blinatumomab est une construction d'anticorps bispécifique à chaîne unique conçue pour lier les lymphocytes B et les lymphocytes T, ce qui entraîne une activation des lymphocytes T et une réponse des lymphocytes T cytotoxiques contre les cellules exprimant un groupe de différenciation (CD)19.
Le but de cette étude est d'étudier la pharmacocinétique (PK), la pharmacodynamique (PD) et l'innocuité de doses croissantes de blinatumomab chez des patients pédiatriques et adolescents atteints de LAL à précurseurs B en rechute/réfractaire, de sélectionner une dose et d'étudier l'efficacité et l'innocuité de cette dose de blinatumomab dans la population de patients susmentionnée.
La phase 1 de l'étude comprenait l'évaluation de quatre niveaux de dose de blinatumomab avec des évaluations PK/PD complètes et était séparée en 2 parties :
- Partie évaluation/escalade de la dose de phase 1 pour définir la dose de phase 2 recommandée de blinatumomab chez les patients âgés de 2 à 17 ans
- Partie d'expansion de la pharmacocinétique de phase 1 chez les patients âgés de < 18 ans pour évaluer davantage la pharmacocinétique/PD à la dose de phase 2 recommandée. Dans cette partie, des participants supplémentaires ont été recrutés pour s'assurer que 6 patients dans chacun des 2 groupes d'âge plus âgés (2-6 et 7-17 ans) ont été analysés pour la pharmacocinétique avant le début du recrutement des nourrissons de < 2 ans.
Dans la cohorte d'extension de phase 2 (phase d'efficacité) de l'étude, les participants éligibles âgés de moins de 18 ans ont été recrutés selon une conception en deux étapes et ont reçu du blinatumomab à la dose recommandée (5/15 μg/m²/jour).
L'étude consistait en une période de dépistage, une période de traitement et une visite de fin d'étude de base 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude. Un cycle de traitement consistait en une perfusion intraveineuse continue (cIV) sur 4 semaines suivie d'un intervalle sans traitement de 2 semaines. Les participants ayant obtenu une rémission complète (RC) dans les 2 cycles de traitement pouvaient recevoir jusqu'à 3 cycles de consolidation supplémentaires de blinatumomab. Au lieu de cycles de consolidation avec le blinatumomab, les participants pourraient être retirés du traitement au blinatumomab pour recevoir une chimiothérapie ou une GCSH allogénique dès le premier cycle, à la discrétion de l'investigateur.
Après le dernier cycle de traitement et la visite de fin de l'étude principale, tous les participants ont été suivis pour l'efficacité et la survie jusqu'à 24 mois après le début du traitement. Les participants qui ont subi une rechute hématologique de LAL à précurseurs B au cours de leur période de suivi (au moins 3 mois après la fin du traitement) avaient la possibilité d'un retraitement avec le blinatumomab.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Berlin, Allemagne, 13353
- Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
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Düsseldorf, Allemagne, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf
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Essen, Allemagne
- Universitätsklinikum Essen
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Frankfurt am Main, Allemagne, 60590
- Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
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Hamburg, Allemagne
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Hannover, Allemagne
- Medizinische Hochschule Hannover
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Kiel, Allemagne
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
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München, Allemagne, 80337
- Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
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Tübingen, Allemagne, 72076
- Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
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Würzburg, Allemagne
- Universitätsklinikum Würzburg
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canada, M5G1X8
- Hospital for Sick Children
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Besancon, France, 25030
- (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
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Marseille, France
- Hôpital de la Timone (Enfants)
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Paris Cedex 19, France, 75935
- Hôpital Robert Debré (AP-HP)
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Monza, Italie, 20052
- University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
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Padova, Italie
- Dipartimento della Donna e del Bambino
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Rome, Italie, 00165
- The Bambino Gesù Children's Hospital
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Vienna, L'Autriche, 1090
- St. Anna Kinderspital
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Rotterdam, Pays-Bas, 3015 GJ
- Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
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Colorado
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Aurora, Colorado, États-Unis, 80045
- Children's Hospital Denver
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
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Missouri
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ST. Louis, Missouri, États-Unis
- Washington University
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10065
- Memorial Sloan Kettering
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, États-Unis, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, États-Unis, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, États-Unis, 38105-3678
- St Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75390-9063
- UT Southwestern Medical Center
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Houston, Texas, États-Unis, 77030-2399
- Texas Children's Cancer Center/ Baylor
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Utah
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Salt Lake City, Utah, États-Unis
- Primary Children's Medical Center
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Washington
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Seattle, Washington, États-Unis, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Preuve morphologique de LAL à précurseurs B avec > 25 % de blastes dans la moelle osseuse (M3) au moment de l'inscription à l'étude
- Âge inférieur à 18 ans à l'inscription
Maladie récidivante/réfractaire :
- Deuxième rechute de moelle osseuse ou plus tard,
- Toute rechute de moelle après une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH), ou
- Réfractaire aux autres traitements : les patients en première rechute ne doivent pas avoir obtenu de RC après un régime de chimiothérapie de réinduction standard complet d'une durée d'au moins 4 semaines. Les patients qui n'ont pas obtenu une première rémission doivent avoir échoué à un régime d'induction standard complet
- Indice de performance de Karnofsky supérieur ou égal à 50 % pour les patients de plus de 16 ans et État de performance de Lansky (LPS) supérieur ou égal à 50 % pour les patients de moins de 16 ans
- Exigences fonctionnelles des organes : tous les patients doivent avoir des fonctions rénales et hépatiques adéquates
Critère d'exclusion:
- Maladie du greffon contre l'hôte (GvHD) active aiguë ou chronique étendue
- Agents immunosuppresseurs pour prévenir ou traiter la GvHD dans les 2 semaines précédant le traitement par le blinatumomab
- Preuve d'une atteinte actuelle du système nerveux central (SNC) par la LAL (CNS 2, CNS 3) ou d'une atteinte testiculaire par la LAL
- Antécédents de pathologie pertinente du SNC ou pathologie pertinente actuelle du SNC
- Antécédents de maladie auto-immune avec atteinte potentielle du SNC ou maladie auto-immune actuelle
- Toute GCSH dans les 3 mois précédant le traitement par le blinatumomab
- Chimiothérapie anticancéreuse dans les 2 semaines précédant le traitement par le blinatumomab (à l'exception de la chimiothérapie intrathécale et/ou du traitement d'entretien à faible dose comme les alcaloïdes de la pervenche, la mercaptopurine, le méthotrexate, les glucocorticoïdes)
- Toxicités liées à la chimiothérapie qui ne se sont pas résolues à un niveau inférieur ou égal au grade 2
- Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le traitement par le blinatumomab
- Immunothérapie (par ex. rituximab, alemtuzumab) dans les 6 semaines précédant le traitement par le blinatumomab
- Tout produit expérimental dans les 4 semaines précédant l'entrée à l'étude
- Traitement antérieur par blinatumomab
- Infection grave active, toute autre maladie ou condition médicale concomitante qui pourrait être exacerbée par le traitement ou compliquerait sérieusement le respect du protocole
- Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection chronique par le virus de l'hépatite B (HbsAg positif) ou le virus de l'hépatite C (anti-VHC positif)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Blinatumomab
Le blinatumomab a été administré en perfusion intraveineuse continue (cIV) à un débit quotidien constant pendant 4 semaines, suivi d'un intervalle sans traitement de 2 semaines.
Les doses variaient entre 5 et 30 µg/m²/jour.
Chaque participant a reçu jusqu'à cinq cycles de traitement.
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Administré par perfusion intraveineuse continue
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Phase I : Nombre de participants présentant des toxicités limitant la dose (DLT)
Délai: Cycle 1, 28 jours
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La dose maximale tolérée (MTD) a été définie comme un ou moins des 6 participants présentant une toxicité limitant la dose (DLT) ou la dose maximale administrée (MAD). Une toxicité limitant la dose est tout événement indésirable de grade ≥ 3 lié au médicament à l'étude, la fatigue de grade 3, les maux de tête, l'insomnie, la fièvre, l'hypotension ou l'infection n'ont pas été considérés comme des toxicités limitant la dose. Les paramètres de laboratoire de grade ≥ 3 mais non considérés comme cliniquement pertinents et/ou répondant à la prise en charge médicale de routine, la thrombocytopénie, la leucopénie (y compris la neutropénie et la lymphopénie) et l'anémie n'ont pas été considérés comme des toxicités limitant la dose. |
Cycle 1, 28 jours
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Pourcentage de participants en rémission complète au cours des deux premiers cycles
Délai: Cycles 1 et 2 (12 semaines)
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Des évaluations hématologiques ont été réalisées à partir d'échantillons de biopsie de moelle osseuse. Toutes les évaluations hématologiques de la moelle osseuse ont été examinées dans un laboratoire central. La rémission complète (RC) a été définie comme
La rémission complète inclut les participants avec une récupération incomplète de la numération globulaire périphérique. |
Cycles 1 et 2 (12 semaines)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec événements indésirables
Délai: Du début de la première perfusion à 30 jours après la fin de la dernière perfusion dans l'étude principale ou du début de la perfusion du premier cycle de retraitement à 30 jours après la fin du dernier cycle de retraitement, la durée médiane du traitement était de 28 jours
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La gravité (ou l'intensité) des événements indésirables (EI) a été évaluée selon les Critères communs de terminologie pour les événements indésirables (CTCAE) du National Cancer Institute (NCI), v4.03 et selon ce qui suit : Grade 1 - Événement indésirable léger ; Grade 2 - Événement indésirable modéré ; Grade 3 - Événement indésirable grave et indésirable ; Grade 4 - Événement indésirable menaçant le pronostic vital ou invalidant ; 5e année - Décès. L'investigateur a utilisé son jugement médical pour déterminer s'il existait une relation causale (c'est-à-dire, liée, non liée) entre un événement indésirable et le blinatumomab. |
Du début de la première perfusion à 30 jours après la fin de la dernière perfusion dans l'étude principale ou du début de la perfusion du premier cycle de retraitement à 30 jours après la fin du dernier cycle de retraitement, la durée médiane du traitement était de 28 jours
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Concentration à l'état d'équilibre du blinatumomab
Délai: Cycles 1 et 2 pendant la perfusion IV le jour 3 (au moins 48 heures après le début de la perfusion) et les jours 8, 15 et 22 (état d'équilibre) et le jour 29 à la fin de la perfusion (EoI) et 2, 4 et 8 heures après EoI pour les âges ≥ 2 ans.
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Les concentrations sériques de blinatumomab ont été quantifiées chez tous les patients au cours des 2 premiers cycles de traitement dans la phase 1 de l'étude uniquement. Les concentrations de blinatumomab ont été quantifiées à l'aide d'un bioessai validé, la limite inférieure de quantification était de 50 pg/mL. La concentration sérique à l'état d'équilibre (Css) a été présumée au jour 1, environ 5 demi-vies après le début de la perfusion IV. La concentration sérique à l'état d'équilibre rapportée est la moyenne des concentrations observées recueillies après les cycles 1 et 2. |
Cycles 1 et 2 pendant la perfusion IV le jour 3 (au moins 48 heures après le début de la perfusion) et les jours 8, 15 et 22 (état d'équilibre) et le jour 29 à la fin de la perfusion (EoI) et 2, 4 et 8 heures après EoI pour les âges ≥ 2 ans.
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Délai avant rechute hématologique (durée de la réponse)
Délai: Jusqu'à la date d'arrêté des données du 12 janvier 2015 ; la durée médiane d'observation était de 23,5 mois pour la phase 1 et de 11,5 mois pour la phase 2.
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Le temps jusqu'à la rechute hématologique a été mesuré uniquement pour les participants en rémission et a été mesuré à partir du moment où le participant a atteint la première rémission jusqu'à la première rechute documentée ou le décès dû à la progression de la maladie. Les participants sans rechute documentée (hématologique ou extramédullaire) et qui ne sont pas décédés ont été censurés lors de leur dernière évaluation de la moelle osseuse ou de leur dernière visite de suivi de survie confirmant la rémission. Les participants décédés sans avoir signalé de rechute hématologique ou sans montrer de signe clinique de progression de la maladie ont été censurés à leur date de décès. La rechute hématologique est définie comme la proportion de blastes dans la moelle osseuse > 25 % après une rémission documentée ou une rechute extramédullaire. Le temps jusqu'à la rechute hématologique a été analysé par les méthodes de Kaplan-Meier et le temps d'observation médian a été calculé par la méthode inverse de Kaplan-Meier. |
Jusqu'à la date d'arrêté des données du 12 janvier 2015 ; la durée médiane d'observation était de 23,5 mois pour la phase 1 et de 11,5 mois pour la phase 2.
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La survie globale
Délai: Jusqu'à la date d'arrêté des données du 12 janvier 2015 ; la durée médiane d'observation était de 23,5 mois pour la phase 1 et de 11,6 mois pour la phase 2.
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La survie globale (SG) a été mesurée pour tous les participants depuis le premier traitement par le blinatumomab jusqu'au décès quelle qu'en soit la cause ou jusqu'à la date du dernier suivi. Les participants qui ne sont pas décédés ont été censurés à la date de la dernière visite documentée ou à la date du dernier contact lorsque le patient était connu pour la dernière fois en vie. Pour les patients qui ont retiré leur consentement éclairé, seules les informations jusqu'à la date du retrait ont été analysées. La survie globale a été estimée à l'aide des méthodes de Kaplan-Meier. Le temps médian de suivi par rapport à la survie globale a été calculé par la méthode inverse de Kaplan-Meier. |
Jusqu'à la date d'arrêté des données du 12 janvier 2015 ; la durée médiane d'observation était de 23,5 mois pour la phase 1 et de 11,6 mois pour la phase 2.
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Survie sans rechute
Délai: Jusqu'à la date d'arrêté des données du 12 janvier 2015 ; la durée médiane d'observation était de 23,5 mois pour la phase 1 et de 11,5 mois pour la phase 2.
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La survie sans rechute (RFS) a été évaluée pour les participants qui ont obtenu une rémission complète au cours de l'étude principale et a été mesurée à partir du moment où le participant a atteint la première rémission jusqu'à la première rechute documentée ou le décès quelle qu'en soit la cause. Les participants sans rechute documentée (hématologique ou extramédullaire) ou qui ne sont pas décédés ont été censurés au moment de leur dernière évaluation de la moelle osseuse ou de leur dernière visite de suivi de survie confirmant la rémission. La survie sans rechute a été estimée à l'aide des méthodes de Kaplan-Meier et le temps d'observation médian a été calculé par la méthode inverse de Kaplan-Meier. |
Jusqu'à la date d'arrêté des données du 12 janvier 2015 ; la durée médiane d'observation était de 23,5 mois pour la phase 1 et de 11,5 mois pour la phase 2.
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Pourcentage de participants ayant reçu une greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques pendant la rémission induite par le blinatumomab
Délai: Jusqu'à la date d'arrêté des données du 12 janvier 2015 ; La durée maximale de l'étude était de 24 mois en phase 1 et de 15 mois en phase 2.
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Le pourcentage de participants qui ont reçu une allogreffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) alors qu'ils étaient en rémission en raison d'un traitement par blinatumomab au cours des deux premiers cycles, et qui n'ont reçu aucun autre médicament anti-leucémique avant la GCSH.
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Jusqu'à la date d'arrêté des données du 12 janvier 2015 ; La durée maximale de l'étude était de 24 mois en phase 1 et de 15 mois en phase 2.
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Nombre de participants ayant développé des anticorps anti-blinatumomab
Délai: Prédose jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; la durée médiane du traitement était de 28 jours.
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Les anticorps dirigés contre le blinatumomab ont été détectés à l'aide d'un test basé sur l'électrochimiluminescence (ECL).
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Prédose jusqu'à 30 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; la durée médiane du traitement était de 28 jours.
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Niveaux maximaux de cytokines sériques
Délai: Cycle 1 et 2 jour 1 (avant la perfusion, 2 et 6 heures après le début de la perfusion), jour 2 et jour 3.
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L'activation des cellules effectrices immunitaires a été surveillée par la mesure des taux de cytokines dans le sang périphérique, notamment l'interleukine (IL)-2, l'IL-4, l'IL-6, l'IL-10, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α) et l'interféron gamma ( IFN-ɣ) à l'aide d'essais cytométriques sur billes.
La limite de détection du test (LOD) était de 20 pg/mL et la limite inférieure de quantification (LLOQ) était de 125 pg/mL.
Les données inférieures à la LOD ont été fixées à 10 pg/mL tandis que les données < LOQ et > LOD ont été rapportées telles que mesurées.
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Cycle 1 et 2 jour 1 (avant la perfusion, 2 et 6 heures après le début de la perfusion), jour 2 et jour 3.
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chaise d'étude: Arend von Stackelberg, MD, Charite University, Berlin, Germany
- Chaise d'étude: Lia Gore, MD, Children's Hospital Denver, USA
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- MT103-205
- 2010-024264-18 (Numéro EudraCT)
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