Denna sida har översatts automatiskt och översättningens korrekthet kan inte garanteras. Vänligen se engelsk version för en källtext.

Klinisk studie med Blinatumomab hos pediatriska och ungdomar med återfall/refraktär B-prekursor Akut lymfoblastisk leukemi

16 december 2016 uppdaterad av: Amgen Research (Munich) GmbH

En enarmad multicenter fas II-studie som föregås av dosutvärdering för att undersöka effektiviteten, säkerheten och toleransen av BiTE®-antikroppen Blinatumomab (MT103) hos pediatriska och ungdomar med återfall/refraktär B-prekursor akut lymfoblastisk leukemi (ALL)

Syftet med denna studie är att bestämma dosen av den bispecifika T-cell-engageraren blinatumomab (MT103) hos pediatriska och ungdomar med recidiverande/refraktär akut lymfatisk leukemi (ALL) och att bedöma om denna dos av blinatumomab är effektiv.

Studieöversikt

Status

Avslutad

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljerad beskrivning

Akut lymfatisk leukemi hos barn (ALL) är en typ av cancer i blodet och benmärgen där benmärgen bildar för många onormala omogna lymfocyter.

Blinatumomab är en bispecifik enkelkedjig antikroppskonstruktion utformad för att länka B-celler och T-celler, vilket resulterar i T-cellsaktivering och ett cytotoxiskt T-cellssvar mot kluster av differentiering (CD)19-uttryckande celler.

Syftet med denna studie är att undersöka farmakokinetiken (PK), farmakodynamiken (PD) och säkerheten för ökande doser av blinatumomab hos pediatriska och ungdomar med recidiverande/refraktär B-prekursor ALL, att välja en dos och att undersöka effektivitet och säkerhet av den dosen av blinatumomab i den ovan nämnda patientpopulationen.

Fas 1-delen av studien inkluderade utvärderingen av fyra dosnivåer av blinatumomab med omfattande PK/PD-bedömningar och var uppdelad i 2 delar:

  • Fas 1 dosutvärdering/eskaleringsdel för att definiera den rekommenderade fas 2-dosen av blinatumomab till patienter i åldrarna 2 till 17 år
  • Fas 1 PK expansionsdel hos patienter < 18 år för att ytterligare bedöma PK/PD vid den rekommenderade fas 2-dosen. I denna del registrerades ytterligare deltagare för att säkerställa att 6 patienter i var och en av de 2 äldre åldersgrupperna (2-6 och 7-17 år) analyserades för PK innan rekrytering av spädbarn < 2 år började.

I fas 2 förlängningskohorten (effektivitetsfas) av studien inkluderades kvalificerade deltagare under 18 år enligt en tvåstegsdesign och fick blinatumomab vid den rekommenderade dosnivån (5/15 μg/m²/dag).

Studien bestod av en screeningperiod, en behandlingsperiod och ett besök i slutet av kärnstudien 30 dagar efter sista dosen av studiemedicin. En behandlingscykel bestod av en kontinuerlig intravenös (cIV) infusion under 4 veckor följt av ett behandlingsfritt intervall på 2 veckor. Deltagare som uppnådde fullständig remission (CR) inom 2 behandlingscykler kunde få upp till 3 ytterligare konsolideringscykler av blinatumomab. Istället för konsolideringscykler med blinatumomab kunde deltagarna dras tillbaka från behandling med blinatumomab för att få kemoterapi eller allogen HSCT så tidigt som den första cykeln, efter utredarens bedömning.

Efter den sista behandlingscykeln och slutet av kärnstudiebesöket följdes alla deltagare för effekt och överlevnad i upp till 24 månader efter behandlingsstart. Deltagare som drabbades av ett hematologiskt återfall av B-prekursor ALL under sin uppföljningsperiod (minst 3 månader efter avslutad behandling) hade möjlighet till återbehandling med blinatumomab.

Studietyp

Interventionell

Inskrivning (Faktisk)

93

Fas

  • Fas 2
  • Fas 1

Kontakter och platser

Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.

Studieorter

  • Frankrike
      • Besancon, Frankrike, 25030
        • (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
      • Marseille, Frankrike
        • Hôpital de la Timone (Enfants)
      • Paris Cedex 19, Frankrike, 75935
        • Hopital Robert Debré (AP-HP)
  • Förenta staterna
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Förenta staterna, 80045
        • Children's Hospital Denver
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Förenta staterna, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Missouri
      • ST. Louis, Missouri, Förenta staterna
        • Washington University
    • New York
      • New York, New York, Förenta staterna, 10065
        • Memorial Sloan Kettering
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Förenta staterna, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Förenta staterna, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Förenta staterna, 38105-3678
        • St Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Dallas, Texas, Förenta staterna, 75390-9063
        • UT Southwestern Medical Center
      • Houston, Texas, Förenta staterna, 77030-2399
        • Texas Children's Cancer Center/ Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Förenta staterna
        • Primary Children's Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Förenta staterna, 98105
        • Seattle Children's Hospital
  • Italien
      • Monza, Italien, 20052
        • University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
      • Padova, Italien
        • Dipartimento della Donna e del Bambino
      • Rome, Italien, 00165
        • The Bambino Gesù Children's Hospital
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Nederländerna
      • Rotterdam, Nederländerna, 3015 GJ
        • Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
  • Tyskland
      • Berlin, Tyskland, 13353
        • Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
      • Düsseldorf, Tyskland, 40225
        • Universitätsklinikum Düsseldorf
      • Essen, Tyskland
        • Universitätsklinikum Essen
      • Frankfurt am Main, Tyskland, 60590
        • Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
      • Hamburg, Tyskland
        • Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
      • Hannover, Tyskland
        • Medizinische Hochschule Hannover
      • Kiel, Tyskland
        • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
      • München, Tyskland, 80337
        • Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
      • Tübingen, Tyskland, 72076
        • Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
      • Würzburg, Tyskland
        • Universitätsklinikum Würzburg
  • Österrike
      • Vienna, Österrike, 1090
        • St. Anna Kinderspital

Deltagandekriterier

Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.

Urvalskriterier

Åldrar som är berättigade till studier

Inte äldre än 17 år (Barn)

Tar emot friska volontärer

Nej

Kön som är behöriga för studier

Allt

Beskrivning

Inklusionskriterier:

  • Morfologiska bevis för B-prekursor ALL med > 25 % blaster i benmärg (M3) vid studieregistrering
  • Ålder mindre än 18 år vid inskrivningen

  • Återfall/refraktär sjukdom:

    • Andra eller senare återfall av benmärg,
    • Eventuellt återfall av märg efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT), eller
    • Refraktära mot andra behandlingar: Patienter i första återfall måste ha misslyckats med att uppnå en CR efter full standard regim för återinduktion av kemoterapi på minst 4 veckor. Patienter som inte har uppnått en första remission måste ha misslyckats med en fullständig standardinduktionsregim
  • Karnofsky prestationsstatus mer än eller lika med 50 % för patienter över eller lika med 16 år och Lansky Performance Status (LPS) på mer än eller lika med 50 % för patienter under 16 år
  • Organfunktionskrav: Alla patienter måste ha adekvata njur- och leverfunktioner

Exklusions kriterier:

  • Aktiv akut eller omfattande kronisk graft-versus-host-sjukdom (GvHD)
  • Immunsuppressiva medel för att förebygga eller behandla GvHD inom 2 veckor före behandling med blinatumomab
  • Bevis för nuvarande inblandning i centrala nervsystemet (CNS) av ALL (CNS 2, CNS 3) eller testikulär involvering av ALL
  • Historik med relevant CNS-patologi eller aktuell relevant CNS-patologi
  • Historik av autoimmun sjukdom med potentiell CNS-engagemang eller aktuell autoimmun sjukdom
  • Eventuell HSCT inom 3 månader före behandling med blinatumomab
  • Cancerkemoterapi inom 2 veckor före behandling med blinatumomab (förutom intratekal kemoterapi och/eller lågdosunderhållsbehandling såsom vincaalkaloider, merkaptopurin, metotrexat, glukokortikoider)
  • Kemoterapirelaterade toxiciteter som inte har försvunnit till mindre än eller lika med grad 2
  • Strålbehandling inom 2 veckor före behandling med blinatumomab
  • Immunterapi (t.ex. rituximab, alemtuzumab) inom 6 veckor före behandling med blinatumomab
  • Alla prövningsprodukter inom 4 veckor före studiestart
  • Tidigare behandling med blinatumomab
  • Aktiv, allvarlig infektion, någon annan samtidig sjukdom eller medicinskt tillstånd som kan förvärras av behandlingen eller som allvarligt skulle komplicera efterlevnaden av protokollet
  • Känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller kronisk infektion med hepatit B-virus (HbsAg-positivt) eller hepatit C-virus (anti-HCV-positivt)

Studieplan

Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.

Hur är studien utformad?

Designdetaljer

  • Primärt syfte: Behandling
  • Tilldelning: N/A
  • Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
  • Maskning: Ingen (Open Label)

Vapen och interventioner

Deltagargrupp / Arm
Intervention / Behandling
Experimentell: Blinatumomab
Blinatumomab administrerades som en kontinuerlig intravenös (cIV) infusion med en konstant daglig flödeshastighet under 4 veckor följt av ett behandlingsfritt intervall på 2 veckor. Doserna varierade mellan 5 och 30 µg/m²/dag. Varje deltagare fick upp till fem behandlingscykler.
Biologisk: Blinatumomab
Administreras genom kontinuerlig intravenös infusion
Andra namn:
  • BLINCYTO®
  • MT103
  • AMG103

Vad mäter studien?

Primära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Fas I: Antal deltagare med dosbegränsande toxicitet (DLT)
Tidsram: Cykel 1, 28 dagar

Den maximala tolererade dosen (MTD) definierades som en eller färre av 6 deltagare som upplevde en dosbegränsande toxicitet (DLT) eller den maximala administrerade dosen (MAD).

En dosbegränsande toxicitet är varje biverkning av grad ≥ 3 relaterad till studieläkemedlet, trötthet, grad 3, huvudvärk, sömnlöshet, feber, hypotoni eller infektion ansågs inte vara dosbegränsande toxicitet. Laboratorieparametrar av grad ≥ 3 men som inte ansågs vara kliniskt relevanta och/eller svara på rutinmässig medicinsk behandling, trombocytopeni, leukopeni (inklusive neutropeni och lymfopeni) och anemi ansågs inte vara dosbegränsande toxicitet.
Cykel 1, 28 dagar
Andel deltagare med fullständig remission under de första två cyklerna
Tidsram: Cykel 1 och 2 (12 veckor)

Hematologiska bedömningar utfördes från benmärgsbiopsiprover. Alla hematologiska bedömningar av benmärg granskades i ett centralt laboratorium. Fullständig remission (CR) definierades som

  • M1 benmärg (benmärgsblaster < 5 %)
  • Inga tecken på cirkulerande blaster eller extramedullär sjukdom

Fullständig remission inkluderar deltagare med ofullständig återhämtning av perifera blodvärden.
Cykel 1 och 2 (12 veckor)

Sekundära resultatmått

Resultatmått
Åtgärdsbeskrivning
Tidsram
Antal deltagare med negativa händelser
Tidsram: Från början av den första infusionen till 30 dagar efter slutet av den sista infusionen i kärnstudien eller från början av den första återbehandlingscykelinfusionen till 30 dagar efter slutet av den sista återbehandlingscykeln, var medianbehandlingslängden 28 dagar

Svårighetsgraden (eller intensiteten) av biverkningar (AE) bedömdes enligt National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.03 och enligt följande:

Grad 1 - Mild biverkning; Grad 2 - Måttlig biverkning; Grad 3 - Allvarlig och oönskad biverkning; Grad 4 - Livshotande eller invalidiserande biverkning; Betyg 5 - Döden. Utredaren använde medicinsk bedömning för att avgöra om det fanns ett orsakssamband (dvs. relaterat, orelaterade) mellan en biverkning och blinatumomab.
Från början av den första infusionen till 30 dagar efter slutet av den sista infusionen i kärnstudien eller från början av den första återbehandlingscykelinfusionen till 30 dagar efter slutet av den sista återbehandlingscykeln, var medianbehandlingslängden 28 dagar
Steady State-koncentration av Blinatumomab
Tidsram: Cykel 1 och 2 under IV-infusionen på dag 3 (minst 48 timmar efter start av infusion) och dag 8, 15 och 22 (steady state) och dag 29 vid slutet av infusionen (EoI) och 2, 4 och 8 timmar efter EoI i åldrar ≥ 2 år.

Blinatumomabs serumkoncentrationer kvantifierades hos alla patienter under de första 2 behandlingscyklerna endast i fas 1-delen av studien. Blinatumomab-koncentrationer kvantifierades med en validerad bioanalys, den nedre gränsen för kvantifiering var 50 pg/ml. Steady state serumkoncentration (Css) antogs på dag 1, cirka 5 halveringstider efter starten av IV-infusionen.

Den rapporterade steady state serumkoncentrationen är medelvärdet av de observerade koncentrationerna som samlats in efter under cykel 1 och 2.
Cykel 1 och 2 under IV-infusionen på dag 3 (minst 48 timmar efter start av infusion) och dag 8, 15 och 22 (steady state) och dag 29 vid slutet av infusionen (EoI) och 2, 4 och 8 timmar efter EoI i åldrar ≥ 2 år.
Tid till hematologiskt återfall (svaraktighet)
Tidsram: Fram till datastoppdatumet den 12 januari 2015; Medianobservationstiden var 23,5 månader för fas 1 och 11,5 månader för fas 2.

Tiden till hematologiskt återfall mättes endast för deltagare i remission och mättes från det att deltagaren först uppnådde remission tills första dokumenterade återfall eller död på grund av sjukdomsprogression. Deltagare utan dokumenterat återfall (hematologiskt eller extramedullärt) och som inte dog censurerades vid tidpunkten för sin senaste benmärgsbedömning eller sitt senaste överlevnadsuppföljningsbesök som bekräftade remission. Deltagare som dog utan att ha rapporterat hematologiskt återfall eller utan att visa några kliniska tecken på sjukdomsprogression censurerades på deras dödsdatum.

Hematologiskt återfall definieras som andelen blaster i benmärgen > 25 % efter dokumenterad remission, eller extramedullärt återfall.

Tiden till hematologiskt återfall analyserades med Kaplan-Meier-metoder och medianobservationstiden beräknades med den omvända Kaplan Meier-metoden.
Fram till datastoppdatumet den 12 januari 2015; Medianobservationstiden var 23,5 månader för fas 1 och 11,5 månader för fas 2.
Total överlevnad
Tidsram: Fram till datastoppdatumet den 12 januari 2015; Medianobservationstiden var 23,5 månader för fas 1 och 11,6 månader för fas 2.

Total överlevnad (OS) mättes för alla deltagare från den första behandlingen av blinatumomab tills döden på grund av någon orsak eller datumet för den senaste uppföljningen. Deltagare som inte dog censurerades på det senaste dokumenterade besöksdatumet eller datumet för den senaste kontakten när man senast visste att patienten var i livet. För patienter som återkallade sitt informerade samtycke analyserades endast information fram till datumet för tillbakadragandet.

Total överlevnad uppskattades med Kaplan-Meier metoder. Medianuppföljningstiden med avseende på total överlevnad beräknades med den omvända Kaplan-Meier-metoden.
Fram till datastoppdatumet den 12 januari 2015; Medianobservationstiden var 23,5 månader för fas 1 och 11,6 månader för fas 2.
Återfallsfri överlevnad
Tidsram: Fram till datastoppdatumet den 12 januari 2015; Medianobservationstiden var 23,5 månader för fas 1 och 11,5 månader för fas 2.

Återfallsfri överlevnad (RFS) bedömdes för deltagare som uppnådde en fullständig remission under kärnstudien och mättes från det att deltagaren först uppnådde remission tills första dokumenterade återfall eller död på grund av någon orsak. Deltagare utan dokumenterat återfall (hematologiskt eller extramedullärt) eller som inte dog censurerades vid tidpunkten för sin senaste benmärgsbedömning eller sitt senaste överlevnadsuppföljningsbesök som bekräftade remission.

Återfallsfri överlevnad uppskattades med Kaplan-Meier-metoder och medianobservationstiden beräknades med den omvända Kaplan-Meier-metoden.
Fram till datastoppdatumet den 12 januari 2015; Medianobservationstiden var 23,5 månader för fas 1 och 11,5 månader för fas 2.
Andel deltagare som fick en allogen hematopoetisk stamcellstransplantation under blinatumomab-inducerad remission
Tidsram: Fram till datastoppdatumet den 12 januari 2015; Maximal varaktighet på studien var 24 månader i fas 1 och 15 månader för fas 2.
Andelen deltagare som fick allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) medan de var i remission på grund av behandling med blinatumomab under de två första cyklerna, och som inte fick någon ytterligare anti-leukemisk medicin före HSCT.
Fram till datastoppdatumet den 12 januari 2015; Maximal varaktighet på studien var 24 månader i fas 1 och 15 månader för fas 2.
Antal deltagare som utvecklade anti-blinatumomab-antikroppar
Tidsram: Fördosering upp till 30 dagar efter sista dosen av studiemedicinering; medianbehandlingslängden var 28 dagar.
Antikroppar mot blinatumomab upptäcktes med en elektrokemiluminescens (ECL)-baserad analys.
Fördosering upp till 30 dagar efter sista dosen av studiemedicinering; medianbehandlingslängden var 28 dagar.
Serumcytokin toppnivåer
Tidsram: Cykel 1 och 2 dag 1 (före infusion, 2 och 6 timmar efter infusionsstart), dag 2 och dag 3.
Aktiveringen av immuneffektorceller övervakades genom mätning av perifera blodcytokinnivåer inklusive interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-α) och interferon gamma ( IFN-ɣ) med användning av cytometriska pärlanalyser. Detektionsgränsen för analysen (LOD) var 20 pg/ml och den nedre gränsen för kvantifiering (LLOQ) var 125 pg/ml. Data under LOD sattes till 10 pg/ml medan data < LOQ och > LOD rapporterades som uppmätta.
Cykel 1 och 2 dag 1 (före infusion, 2 och 6 timmar efter infusionsstart), dag 2 och dag 3.

Samarbetspartners och utredare

Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.

Sponsor

Amgen Research (Munich) GmbH

Utredare

  • Studiestol: Arend von Stackelberg, MD, Charite University, Berlin, Germany
  • Studiestol: Lia Gore, MD, Children's Hospital Denver, USA

Publikationer och användbara länkar

Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.

Allmänna publikationer

Studieavstämningsdatum

Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.

Studera stora datum

Studiestart

1 januari 2012

Primärt slutförande (Faktisk)

1 augusti 2014

Avslutad studie (Faktisk)

1 maj 2016

Studieregistreringsdatum

Först inskickad

28 oktober 2011

Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna

10 november 2011

Första postat (Uppskatta)

16 november 2011

Uppdateringar av studier

Senaste uppdatering publicerad (Uppskatta)

8 februari 2017

Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna

16 december 2016

Senast verifierad

1 december 2016

Mer information

Termer relaterade till denna studie

Nyckelord

Ytterligare relevanta MeSH-villkor

Andra studie-ID-nummer

  • MT103-205
  • 2010-024264-18 (EudraCT-nummer)

Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .

Kliniska prövningar på Akut lymfoblastisk leukemi

Kliniska prövningar på Blinatumomab

Sök liknande försök

Sponsorer och medarbetare

Medicinska tillstånd

Läkemedelsinterventioner

CROs by country

CROs in Ethiopia

Betingelser

Sällsynta sjukdomar

Läkemedelsinterventioner

Kosttillskott

Sponsor / medarbetare

Platser

3
Prenumerera