Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

Klinisk studie med blinatumomab hos pediatriske og ungdomspasienter med residiverende/refraktær B-forløper Akutt lymfoblastisk leukemi

16. desember 2016 oppdatert av: Amgen Research (Munich) GmbH

En enarms multisenter fase II-studie innledet av doseevaluering for å undersøke effektiviteten, sikkerheten og toleransen til BiTE®-antistoffet Blinatumomab (MT103) hos pediatriske og ungdomspasienter med residiverende/refraktær B-forløper akutt lymfoblastisk leukemi (ALL)

Hensikten med denne studien er å bestemme dosen av den bispesifikke T-celle-engageren blinatumomab (MT103) hos pediatriske og ungdomspasienter med residiverende/refraktær akutt lymfatisk leukemi (ALL) og å vurdere om denne dosen av blinatumomab er effektiv.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Akutt lymfatisk leukemi hos barn (ALL) er en type kreft i blod og benmarg der benmargen lager for mange unormale umodne lymfocytter.

Blinatumomab er en bispesifikk enkeltkjedet antistoffkonstruksjon designet for å koble B-celler og T-celler som resulterer i T-celleaktivering og en cytotoksisk T-cellerespons mot cluster of differentiation (CD)19-uttrykkende celler.

Hensikten med denne studien er å undersøke farmakokinetikken (PK), farmakodynamikken (PD) og sikkerheten ved økende doser av blinatumomab hos pediatriske og ungdomspasienter med residiverende/refraktær B-forløper ALL, for å velge en dose og å undersøke effekt og sikkerhet av den dosen av blinatumomab i den ovenfor nevnte pasientpopulasjonen.

Fase 1-delen av studien inkluderte evaluering av fire dosenivåer av blinatumomab med omfattende PK/PD-vurderinger og ble delt i 2 deler:

  • Fase 1 doseevaluering/opptrappingsdel for å definere anbefalt fase 2-dose av blinatumomab hos pasienter i alderen 2 til 17 år
  • Fase 1 PK utvidelsesdel hos pasienter < 18 år for å vurdere PK/PD videre ved anbefalt fase 2 dose. I denne delen ble ytterligere deltakere registrert for å sikre at 6 pasienter i hver av de 2 eldre aldersgruppene (2-6 og 7-17 år) ble analysert for PK før rekruttering av spedbarn < 2 år begynte.

I fase 2 utvidelseskohorten (effektivitetsfasen) av studien ble kvalifiserte deltakere under 18 år registrert i henhold til et to-trinns design og fikk blinatumomab ved anbefalt dosenivå (5/15 μg/m²/dag).

Studien besto av en screeningsperiode, en behandlingsperiode og et slutt på kjernestudiebesøk 30 dager etter siste dose med studiemedisin. En behandlingssyklus besto av en kontinuerlig intravenøs (cIV) infusjon over 4 uker etterfulgt av et behandlingsfritt intervall på 2 uker. Deltakere som oppnådde fullstendig remisjon (CR) innen 2 behandlingssykluser kunne få opptil 3 ekstra konsolideringssykluser med blinatumomab. I stedet for konsolideringssykluser med blinatumomab, kan deltakerne trekkes fra blinatumomab-behandling for å motta kjemoterapi eller allogen HSCT så tidlig som den første syklusen, etter utrederens skjønn.

Etter den siste behandlingssyklusen og slutten av kjernestudiebesøket ble alle deltakerne fulgt for effekt og overlevelse i opptil 24 måneder etter behandlingsstart. Deltakere som fikk et hematologisk tilbakefall av B-prekursor ALL i løpet av oppfølgingsperioden (minst 3 måneder etter fullført behandling) hadde mulighet for ny behandling med blinatumomab.

Studietype

Intervensjonell

Registrering (Faktiske)

93

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Forente stater
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forente stater, 80045
        • Children's Hospital Denver
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forente stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Missouri
      • ST. Louis, Missouri, Forente stater
        • Washington University
    • New York
      • New York, New York, Forente stater, 10065
        • Memorial Sloan Kettering
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Forente stater, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forente stater, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Forente stater, 38105-3678
        • St Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Dallas, Texas, Forente stater, 75390-9063
        • UT Southwestern Medical Center
      • Houston, Texas, Forente stater, 77030-2399
        • Texas Children's Cancer Center/ Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forente stater
        • Primary Children's Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forente stater, 98105
        • Seattle Children's Hospital
  • Frankrike
      • Besancon, Frankrike, 25030
        • (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
      • Marseille, Frankrike
        • Hôpital de la Timone (Enfants)
      • Paris Cedex 19, Frankrike, 75935
        • Hopital Robert Debré (AP-HP)
  • Italia
      • Monza, Italia, 20052
        • University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
      • Padova, Italia
        • Dipartimento della Donna e del Bambino
      • Rome, Italia, 00165
        • The Bambino Gesù Children's Hospital
  • Nederland
      • Rotterdam, Nederland, 3015 GJ
        • Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
  • Tyskland
      • Berlin, Tyskland, 13353
        • Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
      • Düsseldorf, Tyskland, 40225
        • Universitatsklinikum Dusseldorf
      • Essen, Tyskland
        • Universitätsklinikum Essen
      • Frankfurt am Main, Tyskland, 60590
        • Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
      • Hamburg, Tyskland
        • Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
      • Hannover, Tyskland
        • Medizinische Hochschule Hannover
      • Kiel, Tyskland
        • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
      • München, Tyskland, 80337
        • Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
      • Tübingen, Tyskland, 72076
        • Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
      • Würzburg, Tyskland
        • Universitätsklinikum Würzburg
  • Østerrike
      • Vienna, Østerrike, 1090
        • St. Anna Kinderspital

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

Ikke eldre enn 17 år (Barn)

Tar imot friske frivillige

Nei

Kjønn som er kvalifisert for studier

Alle

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Morfologiske bevis på B-forløper ALL med > 25 % blaster i benmarg (M3) ved studieregistrering
  • Alder under 18 år ved innmelding

  • Tilbakefallende/refraktær sykdom:

    • Andre eller senere tilbakefall av benmarg,
    • Ethvert tilbakefall av marg etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT), eller
    • Refraktære overfor andre behandlinger: Pasienter i første tilbakefall må ikke ha oppnådd en CR etter full standard reinduksjons-kjemoterapiregime av minst 4 ukers varighet. Pasienter som ikke har oppnådd en første remisjon må ha mislyktes i et fullstendig standard induksjonsregime
  • Karnofsky ytelsesstatus mer enn eller lik 50 % for pasienter over eller lik 16 år og Lansky Performance Status (LPS) på mer enn eller lik 50 % for pasienter under 16 år
  • Krav til organfunksjon: Alle pasienter må ha tilstrekkelige nyre- og leverfunksjoner

Ekskluderingskriterier:

  • Aktiv akutt eller omfattende kronisk graft-versus-host-sykdom (GvHD)
  • Immunsuppressive midler for å forebygge eller behandle GvHD innen 2 uker før behandling med blinatumomab
  • Bevis for nåværende involvering av sentralnervesystemet (CNS) av ALL (CNS 2, CNS 3) eller testikkelinvolvering av ALL
  • Anamnese med relevant CNS-patologi eller aktuell relevant CNS-patologi
  • Anamnese med autoimmun sykdom med potensiell CNS-involvering eller nåværende autoimmun sykdom
  • Enhver HSCT innen 3 måneder før behandling med blinatumomab
  • Kreftkjemoterapi innen 2 uker før behandling med blinatumomab (unntatt intratekal kjemoterapi og/eller lavdose vedlikeholdsbehandling som vincaalkaloider, merkaptopurin, metotreksat, glukokortikoider)
  • Kjemoterapirelaterte toksisiteter som ikke har gått over til mindre enn eller lik grad 2
  • Strålebehandling innen 2 uker før behandling med blinatumomab
  • Immunterapi (f.eks. rituximab, alemtuzumab) innen 6 uker før behandling med blinatumomab
  • Ethvert undersøkelsesprodukt innen 4 uker før studiestart
  • Tidligere behandling med blinatumomab
  • Aktiv, alvorlig infeksjon, enhver annen samtidig sykdom eller medisinsk tilstand som kan forverres av behandlingen eller alvorlig komplisere overholdelse av protokollen
  • Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller kronisk infeksjon med hepatitt B-virus (HbsAg-positiv) eller hepatitt C-virus (anti-HCV-positiv)

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
  • Masking: Ingen (Open Label)

Våpen og intervensjoner

Deltakergruppe / Arm
Intervensjon / Behandling
Eksperimentell: Blinatumomab
Blinatumomab ble administrert som en kontinuerlig intravenøs (cIV) infusjon med en konstant daglig strømningshastighet over 4 uker etterfulgt av et behandlingsfritt intervall på 2 uker. Doser varierte mellom 5 og 30 µg/m²/dag. Hver deltaker fikk opptil fem behandlingssykluser.
Biologisk: Blinatumomab
Administreres ved kontinuerlig intravenøs infusjon
Andre navn:
  • BLINCYTO®
  • MT103
  • AMG103

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Fase I: Antall deltakere med dosebegrensende toksisiteter (DLT)
Tidsramme: Syklus 1, 28 dager

Den maksimale tolererte dosen (MTD) ble definert som én eller færre av 6 deltakere som opplevde en dosebegrensende toksisitet (DLT) eller den maksimale administrerte dosen (MAD).

En dosebegrensende toksisitet er enhver bivirkning av grad ≥ 3 relatert til studiemedikamentet, grad 3 tretthet, hodepine, søvnløshet, feber, hypotensjon eller infeksjon ble ikke ansett som dosebegrensende toksisitet. Laboratorieparametre av grad ≥ 3, men ikke ansett som klinisk relevante og/eller som responderer på rutinemessig medisinsk behandling, trombocytopeni, leukopeni (inkludert nøytropeni og lymfopeni) og anemi ble ikke ansett som dosebegrensende toksisitet.
Syklus 1, 28 dager
Prosentandel av deltakere med fullstendig remisjon i de to første syklusene
Tidsramme: Syklus 1 og 2 (12 uker)

Hematologiske vurderinger ble utført fra benmargsbiopsiprøver. Alle hematologiske vurderinger av benmarg ble gjennomgått i et sentralt laboratorium. Fullstendig remisjon (CR) ble definert som

  • M1 benmarg (benmargseksplosjoner < 5 %)
  • Ingen tegn på sirkulerende eksplosjoner eller ekstramedullær sykdom

Fullstendig remisjon inkluderer deltakere med ufullstendig gjenoppretting av perifere blodverdier.
Syklus 1 og 2 (12 uker)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Antall deltakere med uønskede hendelser
Tidsramme: Fra starten av den første infusjonen til 30 dager etter slutten av den siste infusjonen i kjernestudien eller fra starten av den første infusjonen av ny behandlingssyklus til 30 dager etter slutten av siste behandlingssyklusen, var median behandlingsvarighet 28 dager

Alvorlighetsgraden (eller intensiteten) av uønskede hendelser (AE) ble vurdert i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.03 og i henhold til følgende:

Grad 1 - Mild uønsket hendelse; Grad 2 - Moderat uønsket hendelse; Grad 3 - Alvorlig og uønsket bivirkning; Grad 4 - Livstruende eller invalidiserende bivirkning; Grad 5 - Død. Etterforskeren brukte medisinsk vurdering for å avgjøre om det var en årsakssammenheng (dvs. relatert, urelatert) mellom en bivirkning og blinatumomab.
Fra starten av den første infusjonen til 30 dager etter slutten av den siste infusjonen i kjernestudien eller fra starten av den første infusjonen av ny behandlingssyklus til 30 dager etter slutten av siste behandlingssyklusen, var median behandlingsvarighet 28 dager
Steady State-konsentrasjon av Blinatumomab
Tidsramme: Syklus 1 og 2 under IV-infusjonen på dag 3 (minst 48 timer etter start av infusjon) og dag 8, 15 og 22 (steady state) og dag 29 ved slutten av infusjon (EoI) og 2, 4 og 8 timer etter EoI i aldre ≥ 2 år.

Blinatumomab serumkonsentrasjoner ble kvantifisert hos alle pasienter kun i løpet av de to første behandlingssyklusene i fase 1-delen av studien. Blinatumomab-konsentrasjoner ble kvantifisert ved hjelp av en validert bioassay, den nedre grensen for kvantifisering var 50 pg/ml. Steady state serumkonsentrasjon (Css) ble antatt på dag 1, ca. 5 halveringstider etter starten av IV-infusjonen.

Den rapporterte steady state serumkonsentrasjonen er gjennomsnittet av de observerte konsentrasjonene samlet etter i løpet av syklus 1 og 2.
Syklus 1 og 2 under IV-infusjonen på dag 3 (minst 48 timer etter start av infusjon) og dag 8, 15 og 22 (steady state) og dag 29 ved slutten av infusjon (EoI) og 2, 4 og 8 timer etter EoI i aldre ≥ 2 år.
Tid til hematologisk tilbakefall (responsvarighet)
Tidsramme: Frem til dataskjæringsdatoen 12. januar 2015; median observasjonstid var 23,5 måneder for fase 1 og 11,5 måneder for fase 2.

Tid til hematologisk tilbakefall ble kun målt for deltakere i remisjon og ble målt fra det tidspunkt deltakeren først oppnådde remisjon til første gang dokumenterte tilbakefall eller død på grunn av sykdomsprogresjon. Deltakere uten dokumentert tilbakefall (hematologisk eller ekstramedullært) og som ikke døde, ble sensurert på tidspunktet for deres siste benmargsvurdering eller deres siste overlevelsesoppfølgingsbesøk som bekreftet remisjon. Deltakere som døde uten å ha rapportert hematologisk tilbakefall eller uten å vise noen kliniske tegn på sykdomsprogresjon ble sensurert på dødsdatoen.

Hematologisk tilbakefall er definert som andelen blaster i benmarg > 25 % etter dokumentert remisjon, eller ekstramedullært tilbakefall.

Tid til hematologisk tilbakefall ble analysert ved Kaplan-Meier-metoder og median observasjonstid ble beregnet ved omvendt Kaplan Meier-metode.
Frem til dataskjæringsdatoen 12. januar 2015; median observasjonstid var 23,5 måneder for fase 1 og 11,5 måneder for fase 2.
Total overlevelse
Tidsramme: Frem til dataskjæringsdatoen 12. januar 2015; median observasjonstid var 23,5 måneder for fase 1 og 11,6 måneder for fase 2.

Total overlevelse (OS) ble målt for alle deltakerne fra første behandling med blinatumomab til død på grunn av en hvilken som helst årsak eller datoen for siste oppfølging. Deltakere som ikke døde ble sensurert på siste dokumenterte besøksdato eller datoen for siste kontakt da det sist var kjent at pasienten var i live. For pasienter som trakk tilbake sitt informerte samtykke ble kun informasjon frem til datoen for tilbaketrekning analysert.

Total overlevelse ble estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoder. Median oppfølgingstid med hensyn til total overlevelse ble beregnet ved den omvendte Kaplan-Meier-metoden.
Frem til dataskjæringsdatoen 12. januar 2015; median observasjonstid var 23,5 måneder for fase 1 og 11,6 måneder for fase 2.
Tilbakefallsfri overlevelse
Tidsramme: Frem til dataskjæringsdatoen 12. januar 2015; median observasjonstid var 23,5 måneder for fase 1 og 11,5 måneder for fase 2.

Tilbakefallsfri overlevelse (RFS) ble vurdert for deltakere som oppnådde fullstendig remisjon i løpet av kjernestudien og ble målt fra det tidspunktet deltakeren først oppnådde remisjon til første gang dokumenterte tilbakefall eller død på grunn av en hvilken som helst årsak. Deltakere uten dokumentert tilbakefall (hematologisk eller ekstramedullært) eller som ikke døde, ble sensurert på tidspunktet for deres siste benmargsvurdering eller deres siste overlevelsesoppfølgingsbesøk som bekreftet remisjon.

Residivfri overlevelse ble estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoder, og median observasjonstid ble beregnet ved den omvendte Kaplan-Meier-metoden.
Frem til dataskjæringsdatoen 12. januar 2015; median observasjonstid var 23,5 måneder for fase 1 og 11,5 måneder for fase 2.
Prosentandel av deltakere som mottok en allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon under blinatumomab-indusert remisjon
Tidsramme: Frem til dataskjæringsdatoen 12. januar 2015; Maksimal varighet på studien var 24 måneder i fase 1 og 15 måneder for fase 2.
Prosentandelen av deltakerne som mottok allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) mens de var i remisjon på grunn av behandling med blinatumomab i løpet av de to første syklusene, og som ikke mottok ytterligere anti-leukemiske medisiner før HSCT.
Frem til dataskjæringsdatoen 12. januar 2015; Maksimal varighet på studien var 24 måneder i fase 1 og 15 måneder for fase 2.
Antall deltakere som utviklet anti-blinatumomab-antistoffer
Tidsramme: Forhåndsdosering inntil 30 dager etter siste dose med studiemedisin; median behandlingsvarighet var 28 dager.
Antistoffer mot blinatumomab ble påvist ved hjelp av en elektrokjemiluminescens (ECL)-basert analyse.
Forhåndsdosering inntil 30 dager etter siste dose med studiemedisin; median behandlingsvarighet var 28 dager.
Serumcytokin toppnivåer
Tidsramme: Syklus 1 og 2 dag 1 (før infusjon, 2 og 6 timer etter infusjonsstart), dag 2 og dag 3.
Aktiveringen av immuneffektorceller ble overvåket ved måling av perifere blodcytokinnivåer inkludert interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) og interferon gamma ( IFN-ɣ) ved bruk av cytometriske perleanalyser. Deteksjonsgrensen for analysen (LOD) var 20 pg/ml og nedre grense for kvantifisering (LLOQ) var 125 pg/ml. Data under LOD ble satt til 10 pg/ml mens data < LOQ og > LOD ble rapportert som målt.
Syklus 1 og 2 dag 1 (før infusjon, 2 og 6 timer etter infusjonsstart), dag 2 og dag 3.

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

Amgen Research (Munich) GmbH

Etterforskere

  • Studiestol: Arend von Stackelberg, MD, Charite University, Berlin, Germany
  • Studiestol: Lia Gore, MD, Children's Hospital Denver, USA

Publikasjoner og nyttige lenker

Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.

Generelle publikasjoner

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart

1. januar 2012

Primær fullføring (Faktiske)

1. august 2014

Studiet fullført (Faktiske)

1. mai 2016

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

28. oktober 2011

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

10. november 2011

Først lagt ut (Anslag)

16. november 2011

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Anslag)

8. februar 2017

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

16. desember 2016

Sist bekreftet

1. desember 2016

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • MT103-205
  • 2010-024264-18 (EudraCT-nummer)

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Kliniske studier på Akutt lymfatisk leukemi

Kliniske studier på Blinatumomab

Søk i lignende forsøk

Sponsorer og samarbeidspartnere

Medisinsk tilstand

Legemiddelintervensjoner

CROs by country

CROs in Congo, DR of

Forhold

Sjeldne sykdommer

Legemiddelintervensjoner

Kosttilskudd

Sponsor / samarbeidspartnere

Steder

3
Abonnere