Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Klinická studie s Blinatumomabem u dětských a dospívajících pacientů s relabující/refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií B-prekurzoru

16. prosince 2016 aktualizováno: Amgen Research (Munich) GmbH

Jednoramenná multicentrická studie fáze II, které předcházelo vyhodnocení dávky za účelem zkoumání účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti protilátky BiTE® Blinatumomab (MT103) u pediatrických a dospívajících pacientů s relabující/refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií B-prekurzoru (ALL)

Účelem této studie je stanovit dávku bispecifického blinatumomabu pro aktivaci T buněk (MT103) u dětských a dospívajících pacientů s relabující/refrakterní akutní lymfoblastickou leukémií (ALL) a posoudit, zda je tato dávka blinatumomabu účinná.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Dětská akutní lymfoblastická leukémie (ALL) je typ rakoviny krve a kostní dřeně, při které kostní dřeň vytváří příliš mnoho abnormálních nezralých lymfocytů.

Blinatumomab je bispecifický jednořetězcový protilátkový konstrukt navržený tak, aby spojoval B buňky a T buňky, což má za následek aktivaci T buněk a cytotoxickou odpověď T buněk proti buňkám exprimujícím shluk diferenciace (CD)19.

Účelem této studie je prozkoumat farmakokinetiku (PK), farmakodynamiku (PD) a bezpečnost eskalujících dávek blinatumomabu u dětských a dospívajících pacientů s relabující/refrakterní B-prekurzorovou ALL, vybrat dávku a prozkoumat účinnost a bezpečnost této dávky blinatumomabu u výše uvedené populace pacientů.

Část studie fáze 1 zahrnovala hodnocení čtyř úrovní dávek blinatumomabu s komplexním hodnocením PK/PD a byla rozdělena do 2 částí:

  • Vyhodnocení dávky fáze 1/eskalace k definování doporučené dávky blinatumomabu fáze 2 u pacientů ve věku 2 až 17 let
  • Část rozšíření PK fáze 1 u pacientů ve věku < 18 let k dalšímu posouzení PK/PD při doporučené dávce 2. fáze. V této části byli zařazeni další účastníci, aby bylo zajištěno, že 6 pacientů v každé ze 2 starších věkových skupin (2-6 a 7-17 let) bylo analyzováno na PK před zahájením náboru kojenců ve věku < 2 roky.

V rozšířené kohortě fáze 2 (fáze účinnosti) studie byli způsobilí účastníci mladší 18 let zařazeni podle dvoufázového plánu a dostávali blinatumomab v doporučené dávce (5/15 μg/m²/den).

Studie sestávala z období screeningu, období léčby a návštěvy na konci základní studie 30 dní po poslední dávce studovaného léku. Léčebný cyklus sestával z kontinuální intravenózní (cIV) infuze po dobu 4 týdnů, po které následoval 2týdenní interval bez léčby. Účastníci, kteří dosáhli kompletní remise (CR) během 2 cyklů léčby, mohli dostat až 3 další konsolidační cykly blinatumomabu. Místo konsolidačních cyklů s blinatumomabem mohli být účastníci z léčby blinatumomabem vyřazeni a dostávali chemoterapii nebo alogenní HSCT již v prvním cyklu, podle uvážení zkoušejícího.

Po posledním léčebném cyklu a návštěvě na konci základní studie byli všichni účastníci sledováni z hlediska účinnosti a přežití po dobu až 24 měsíců po zahájení léčby. Účastníci, kteří prodělali hematologický relaps B-prekurzorové ALL během období sledování (alespoň 3 měsíce po dokončení léčby), měli možnost přeléčení blinatumomabem.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

93

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 1

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Francie
      • Besancon, Francie, 25030
        • (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
      • Marseille, Francie
        • Hôpital de la Timone (Enfants)
      • Paris Cedex 19, Francie, 75935
        • Hopital Robert Debré (AP-HP)
  • Holandsko
      • Rotterdam, Holandsko, 3015 GJ
        • Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
  • Itálie
      • Monza, Itálie, 20052
        • University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
      • Padova, Itálie
        • Dipartimento della Donna e del Bambino
      • Rome, Itálie, 00165
        • The Bambino Gesù Children's Hospital
  • Kanada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Kanada, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Německo
      • Berlin, Německo, 13353
        • Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
      • Düsseldorf, Německo, 40225
        • Universitätsklinikum Düsseldorf
      • Essen, Německo
        • Universitätsklinikum Essen
      • Frankfurt am Main, Německo, 60590
        • Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
      • Hamburg, Německo
        • Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
      • Hannover, Německo
        • Medizinische Hochschule Hannover
      • Kiel, Německo
        • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
      • München, Německo, 80337
        • Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
      • Tübingen, Německo, 72076
        • Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
      • Würzburg, Německo
        • Universitätsklinikum Würzburg
  • Rakousko
      • Vienna, Rakousko, 1090
        • St. Anna Kinderspital
  • Spojené státy
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Spojené státy, 80045
        • Children's Hospital Denver
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Spojené státy, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Missouri
      • ST. Louis, Missouri, Spojené státy
        • Washington University
    • New York
      • New York, New York, Spojené státy, 10065
        • Memorial Sloan Kettering
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Spojené státy, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Spojené státy, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Spojené státy, 38105-3678
        • St Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Dallas, Texas, Spojené státy, 75390-9063
        • UT Southwestern Medical Center
      • Houston, Texas, Spojené státy, 77030-2399
        • Texas Children's Cancer Center/ Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Spojené státy
        • Primary Children's Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Spojené státy, 98105
        • Seattle Children's Hospital

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

Ne starší než 17 let (Dítě)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Morfologický důkaz B-prekurzorové ALL s > 25 % blastů v kostní dřeni (M3) při zařazení do studie
  • Věk méně než 18 let při zápisu

  • Recidivující/refrakterní onemocnění:

    • Druhý nebo pozdější relaps kostní dřeně,
    • Jakýkoli relaps dřeně po alogenní transplantaci krvetvorných buněk (HSCT), popř
    • Refrakterní na jinou léčbu: U pacientů s prvním relapsem se po úplném standardním režimu reindukční chemoterapie v délce nejméně 4 týdnů nemuselo dosáhnout CR. U pacientů, kteří nedosáhli první remise, musel selhat úplný standardní indukční režim
  • Karnofského výkonnostní stav vyšší nebo rovný 50 % u pacientů starších nebo rovných 16 let a Lansky Performance Status (LPS) vyšší nebo rovný 50 % u pacientů mladších 16 let
  • Požadavky na orgánové funkce: Všichni pacienti musí mít odpovídající funkce ledvin a jater

Kritéria vyloučení:

  • Aktivní akutní nebo rozsáhlá chronická reakce štěpu proti hostiteli (GvHD)
  • Imunosupresivní látky k prevenci nebo léčbě GvHD během 2 týdnů před léčbou blinatumomabem
  • Důkaz pro současné postižení centrálního nervového systému (CNS) ALL (CNS 2, CNS 3) nebo postižení varlat ALL
  • Anamnéza relevantní patologie CNS nebo současná relevantní patologie CNS
  • Anamnéza autoimunitního onemocnění s potenciálním postižením CNS nebo současné autoimunitní onemocnění
  • Jakákoli HSCT během 3 měsíců před léčbou blinatumomabem
  • Chemoterapie rakoviny během 2 týdnů před léčbou blinatumomabem (s výjimkou intratekální chemoterapie a/nebo udržovací léčby nízkými dávkami, jako jsou vinca alkaloidy, merkaptopurin, metotrexát, glukokortikoidy)
  • Toxicita související s chemoterapií, která se nezměnila na stupeň 2 nebo nižší
  • Radioterapie do 2 týdnů před léčbou blinatumomabem
  • Imunoterapie (např. rituximab, alemtuzumab) během 6 týdnů před léčbou blinatumomabem
  • Jakýkoli zkoumaný produkt do 4 týdnů před vstupem do studie
  • Předchozí léčba blinatumomabem
  • Aktivní závažná infekce, jakékoli jiné souběžné onemocnění nebo zdravotní stav, který by se mohl léčbou zhoršit nebo by vážně zkomplikoval dodržování protokolu
  • Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo chronická infekce virem hepatitidy B (HbsAg pozitivní) nebo virem hepatitidy C (anti-HCV pozitivní)

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: N/A
  • Intervenční model: Přiřazení jedné skupiny
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Blinatumomab
Blinatumomab byl podáván jako kontinuální intravenózní (cIV) infuze při konstantní denní průtokové rychlosti po dobu 4 týdnů, po které následoval 2týdenní interval bez léčby. Dávky se pohybovaly mezi 5 a 30 µg/m2/den. Každý účastník absolvoval až pět cyklů léčby.
Biologický: Blinatumomab
Podává se kontinuální intravenózní infuzí
Ostatní jména:
  • BLINCYTO®
  • MT103
  • AMG103

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Fáze I: Počet účastníků s toxicitou omezující dávku (DLT)
Časové okno: Cyklus 1, 28 dní

Maximální tolerovaná dávka (MTD) byla definována jako jeden nebo méně ze 6 účastníků trpících toxicitou omezující dávku (DLT) nebo maximální podanou dávkou (MAD).

Toxicitou omezující dávku je jakákoli nežádoucí příhoda stupně ≥ 3 související se studovaným lékem, únava stupně 3, bolest hlavy, nespavost, horečka, hypotenze nebo infekce nebyly považovány za toxicitu omezující dávku. Laboratorní parametry stupně ≥ 3, ale nepovažované za klinicky významné a/nebo odpovídající na rutinní lékařskou péči, trombocytopenie, leukopenie (včetně neutropenie a lymfopenie) a anémie nebyly považovány za toxicitu omezující dávku.
Cyklus 1, 28 dní
Procento účastníků s úplnou remisí v prvních dvou cyklech
Časové okno: Cykly 1 a 2 (12 týdnů)

Hematologická hodnocení byla prováděna ze vzorků biopsie kostní dřeně. Všechna hematologická vyšetření kostní dřeně byla přezkoumána v centrální laboratoři. Kompletní remise (CR) byla definována jako

  • M1 kostní dřeň (blasty v kostní dřeni < 5 %)
  • Žádné známky cirkulujících blastů nebo extramedulárního onemocnění

Kompletní remise zahrnuje účastníky s neúplným obnovením obrazu periferní krve.
Cykly 1 a 2 (12 týdnů)

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Počet účastníků s nežádoucími příhodami
Časové okno: Od začátku první infuze do 30 dnů po ukončení poslední infuze v základní studii nebo od začátku infuze prvního cyklu opakované léčby do 30 dnů po ukončení posledního cyklu opakované léčby byla střední doba léčby 28 dnů

Závažnost (nebo intenzita) nežádoucích příhod (AE) byla hodnocena podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.03 Národního institutu pro rakovinu (NCI) a podle následujících:

Stupeň 1 - Mírná nežádoucí příhoda; Stupeň 2 - Středně závažná nežádoucí příhoda; Stupeň 3 – Závažná a nežádoucí nežádoucí příhoda; Stupeň 4 – Život ohrožující nebo invalidizující nežádoucí příhoda; 5. stupeň - Smrt. Zkoušející použil lékařský úsudek, aby určil, zda existuje kauzální vztah (tj. související, nesouvisející) mezi nežádoucí příhodou a blinatumomabem.
Od začátku první infuze do 30 dnů po ukončení poslední infuze v základní studii nebo od začátku infuze prvního cyklu opakované léčby do 30 dnů po ukončení posledního cyklu opakované léčby byla střední doba léčby 28 dnů
Koncentrace Blinatumomabu v ustáleném stavu
Časové okno: Cykly 1 a 2 během IV infuze v den 3 (nejméně 48 hodin po zahájení infuze) a ve dnech 8, 15 a 22 (ustálený stav) a v den 29 na konci infuze (EoI) a 2, 4 a 8 hodin po EoI pro věk ≥ 2 roky.

Sérové ​​koncentrace Blinatumomabu byly kvantifikovány u všech pacientů během prvních 2 léčebných cyklů pouze v části 1. fáze studie. Koncentrace Blinatumomabu byly kvantifikovány pomocí validovaného biologického testu, spodní limit kvantifikace byl 50 pg/ml. Ustálený stav sérové ​​koncentrace (Css) byl předpokládán 1. den, přibližně 5 poločasů po zahájení IV infuze.

Uváděná koncentrace v séru v ustáleném stavu je průměrem pozorovaných koncentrací získaných během cyklů 1 a 2.
Cykly 1 a 2 během IV infuze v den 3 (nejméně 48 hodin po zahájení infuze) a ve dnech 8, 15 a 22 (ustálený stav) a v den 29 na konci infuze (EoI) a 2, 4 a 8 hodin po EoI pro věk ≥ 2 roky.
Doba do hematologického relapsu (trvání odezvy)
Časové okno: Do data uzávěrky dat 12. ledna 2015; medián doby pozorování byl 23,5 měsíce pro fázi 1 a 11,5 měsíce pro fázi 2.

Doba do hematologického relapsu byla měřena pouze u účastníků v remisi a byla měřena od okamžiku, kdy účastník poprvé dosáhl remise, do prvního zdokumentovaného relapsu nebo úmrtí v důsledku progrese onemocnění. Účastníci bez zdokumentovaného relapsu (hematologického nebo extramedulárního) a kteří nezemřeli byli cenzurováni v době jejich posledního vyšetření kostní dřeně nebo jejich poslední následné návštěvy přežití potvrzující remisi. Účastníci, kteří zemřeli bez nahlášení hematologického relapsu nebo bez jakýchkoli klinických příznaků progrese onemocnění, byli cenzurováni v den jejich smrti.

Hematologický relaps je definován jako podíl blastů v kostní dřeni > 25 % po dokumentované remisi nebo extramedulárním relapsu.

Doba do hematologického relapsu byla analyzována Kaplan-Meierovými metodami a střední doba pozorování byla vypočtena reverzní Kaplan Meierovou metodou.
Do data uzávěrky dat 12. ledna 2015; medián doby pozorování byl 23,5 měsíce pro fázi 1 a 11,5 měsíce pro fázi 2.
Celkové přežití
Časové okno: Do data uzávěrky dat 12. ledna 2015; medián doby pozorování byl 23,5 měsíce pro fázi 1 a 11,6 měsíce pro fázi 2.

Celkové přežití (OS) bylo měřeno u všech účastníků od první léčby blinatumomabem až do smrti z jakékoli příčiny nebo data posledního sledování. Účastníci, kteří nezemřeli, byli cenzurováni k datu poslední zdokumentované návštěvy nebo k datu posledního kontaktu, kdy bylo naposledy známo, že je pacient naživu. U pacientů, kteří svůj informovaný souhlas odvolali, byly analyzovány pouze informace do data odvolání.

Celkové přežití bylo odhadnuto pomocí Kaplan-Meierových metod. Střední doba sledování s ohledem na celkové přežití byla vypočtena reverzní Kaplan-Meierovou metodou.
Do data uzávěrky dat 12. ledna 2015; medián doby pozorování byl 23,5 měsíce pro fázi 1 a 11,6 měsíce pro fázi 2.
Přežití bez relapsu
Časové okno: Do data uzávěrky dat 12. ledna 2015; medián doby pozorování byl 23,5 měsíce pro fázi 1 a 11,5 měsíce pro fázi 2.

Přežití bez relapsu (RFS) bylo hodnoceno u účastníků, kteří dosáhli kompletní remise během základní studie, a bylo měřeno od okamžiku, kdy účastník poprvé dosáhl remise, do prvního zdokumentovaného relapsu nebo smrti z jakékoli příčiny. Účastníci bez zdokumentovaného relapsu (hematologického nebo extramedulárního) nebo kteří nezemřeli byli cenzurováni v době jejich posledního vyšetření kostní dřeně nebo jejich poslední následné návštěvy přežití potvrzující remisi.

Přežití bez relapsu bylo odhadnuto pomocí Kaplan-Meierových metod a střední doba pozorování byla vypočtena reverzní Kaplan-Meierovou metodou.
Do data uzávěrky dat 12. ledna 2015; medián doby pozorování byl 23,5 měsíce pro fázi 1 a 11,5 měsíce pro fázi 2.
Procento účastníků, kteří obdrželi alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk během remise indukované Blinatumomabem
Časové okno: Do data uzávěrky dat 12. ledna 2015; Maximální doba trvání studie byla 24 měsíců ve fázi 1 a 15 měsíců ve fázi 2.
Procento účastníků, kteří dostali alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) v remisi kvůli léčbě blinatumomabem během prvních dvou cyklů a nedostali žádnou další antileukemickou medikaci před HSCT.
Do data uzávěrky dat 12. ledna 2015; Maximální doba trvání studie byla 24 měsíců ve fázi 1 a 15 měsíců ve fázi 2.
Počet účastníků, kteří vyvinuli protilátky proti blinatumomabu
Časové okno: Předdávkujte až 30 dnů po poslední dávce studovaného léku; medián trvání léčby byl 28 dní.
Protilátky proti blinatumomabu byly detekovány pomocí testu na bázi elektrochemiluminiscence (ECL).
Předdávkujte až 30 dnů po poslední dávce studovaného léku; medián trvání léčby byl 28 dní.
Maximální hladiny cytokinů v séru
Časové okno: Cyklus 1 a 2 den 1 (před infuzí, 2 a 6 hodin po zahájení infuze), den 2 a den 3.
Aktivace imunitních efektorových buněk byla monitorována měřením hladin periferních krevních cytokinů včetně interleukinu (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, tumor nekrotizujícího faktoru-alfa (TNF-α) a interferonu gama ( IFN-ɣ) pomocí cytometrických perličkových testů. Limit detekce testu (LOD) byl 20 pg/ml a spodní limit kvantifikace (LLOQ) byl 125 pg/ml. Data pod LOD byla nastavena na 10 pg/ml, zatímco data < LOQ a > LOD byla uváděna jako naměřená.
Cyklus 1 a 2 den 1 (před infuzí, 2 a 6 hodin po zahájení infuze), den 2 a den 3.

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Amgen Research (Munich) GmbH

Vyšetřovatelé

  • Studijní židle: Arend von Stackelberg, MD, Charite University, Berlin, Germany
  • Studijní židle: Lia Gore, MD, Children's Hospital Denver, USA

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. ledna 2012

Primární dokončení (Aktuální)

1. srpna 2014

Dokončení studie (Aktuální)

1. května 2016

Termíny zápisu do studia

První předloženo

28. října 2011

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

10. listopadu 2011

První zveřejněno (Odhad)

16. listopadu 2011

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)

8. února 2017

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

16. prosince 2016

Naposledy ověřeno

1. prosince 2016

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • MT103-205
  • 2010-024264-18 (Číslo EudraCT)

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Blinatumomab

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Armenia

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

3
Předplatit