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Studio clinico con Blinatumomab in pazienti pediatrici e adolescenti affetti da leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivata/refrattaria

16 dicembre 2016 aggiornato da: Amgen Research (Munich) GmbH

Uno studio di fase II multicentrico a braccio singolo, preceduto dalla valutazione della dose, per studiare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità dell'anticorpo BiTE® Blinatumomab (MT103) in pazienti pediatrici e adolescenti con leucemia linfoblastica acuta da precursori delle cellule B recidivante/refrattaria (LLA)

Lo scopo di questo studio è determinare la dose del blinatumomab (MT103) che coinvolge le cellule T bispecifiche in pazienti pediatrici e adolescenti con leucemia linfoblastica acuta (LLA) recidivante/refrattaria e valutare se questa dose di blinatumomab sia efficace.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

La leucemia linfoblastica acuta infantile (LLA) è un tipo di cancro del sangue e del midollo osseo in cui il midollo osseo produce troppi linfociti immaturi anomali.

Blinatumomab è un costrutto anticorpale bispecifico a catena singola progettato per collegare le cellule B e le cellule T determinando l'attivazione delle cellule T e una risposta delle cellule T citotossiche contro le cellule che esprimono il cluster di differenziazione (CD)19.

Lo scopo di questo studio è indagare la farmacocinetica (PK), la farmacodinamica (PD) e la sicurezza delle dosi crescenti di blinatumomab in pazienti pediatrici e adolescenti con LLA da precursori delle cellule B recidivante/refrattaria, per selezionare una dose e per indagare l'efficacia e la sicurezza di tale dose di blinatumomab nella suddetta popolazione di pazienti.

La parte di fase 1 dello studio comprendeva la valutazione di quattro livelli di dose di blinatumomab con valutazioni PK/PD complete ed era suddivisa in 2 parti:

  • Parte di valutazione/escalation della dose di fase 1 per definire la dose raccomandata di fase 2 di blinatumomab nei pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni
  • Parte di espansione PK di fase 1 in pazienti di età < 18 anni per valutare ulteriormente PK/PD alla dose raccomandata di fase 2. In questa parte sono stati arruolati ulteriori partecipanti per garantire che 6 pazienti in ciascuno dei 2 gruppi di età superiore (2-6 e 7-17 anni) fossero analizzati per PK prima che iniziasse il reclutamento di bambini < 2 anni di età.

Nella coorte di estensione di fase 2 (fase di efficacia) dello studio, i partecipanti idonei di età inferiore a 18 anni sono stati arruolati secondo un disegno a due fasi e hanno ricevuto blinatumomab al livello di dose raccomandato (5/15 μg/m²/giorno).

Lo studio consisteva in un periodo di screening, un periodo di trattamento e una visita di fine studio di base 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Un ciclo di trattamento consisteva in un'infusione endovenosa continua (cIV) per 4 settimane seguita da un intervallo senza trattamento di 2 settimane. I partecipanti che hanno raggiunto la remissione completa (CR) entro 2 cicli di trattamento potevano ricevere fino a 3 cicli di consolidamento aggiuntivi di blinatumomab. Invece di cicli di consolidamento con blinatumomab, i partecipanti potrebbero essere ritirati dal trattamento con blinatumomab per ricevere chemioterapia o HSCT allogenico già dal primo ciclo, a discrezione dello sperimentatore.

Dopo l'ultimo ciclo di trattamento e la visita End of Core Study, tutti i partecipanti sono stati seguiti per l'efficacia e la sopravvivenza fino a 24 mesi dopo l'inizio del trattamento. I partecipanti che hanno subito una recidiva ematologica di LLA da precursori delle cellule B durante il periodo di follow-up (almeno 3 mesi dopo il completamento del trattamento) hanno avuto la possibilità di ritrattare con blinatumomab.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Effettivo)

93

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Austria
      • Vienna, Austria, 1090
        • St. Anna Kinderspital
  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Francia
      • Besancon, Francia, 25030
        • (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
      • Marseille, Francia
        • Hôpital de la Timone (Enfants)
      • Paris Cedex 19, Francia, 75935
        • Hôpital Robert Debré (AP-HP)
  • Germania
      • Berlin, Germania, 13353
        • Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
      • Düsseldorf, Germania, 40225
        • Universitatsklinikum Dusseldorf
      • Essen, Germania
        • Universitatsklinikum Essen
      • Frankfurt am Main, Germania, 60590
        • Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
      • Hamburg, Germania
        • Universitatsklinikum Hamburg-Eppendorf
      • Hannover, Germania
        • Medizinische Hochschule Hannover
      • Kiel, Germania
        • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
      • München, Germania, 80337
        • Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
      • Tübingen, Germania, 72076
        • Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
      • Würzburg, Germania
        • Universitatsklinikum Wurzburg
  • Italia
      • Monza, Italia, 20052
        • University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
      • Padova, Italia
        • Dipartimento della Donna e del Bambino
      • Rome, Italia, 00165
        • The Bambino Gesù Children's Hospital
  • Olanda
      • Rotterdam, Olanda, 3015 GJ
        • Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
  • Stati Uniti
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Stati Uniti, 80045
        • Children's Hospital Denver
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Stati Uniti, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Missouri
      • ST. Louis, Missouri, Stati Uniti
        • Washington University
    • New York
      • New York, New York, Stati Uniti, 10065
        • Memorial Sloan Kettering
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Stati Uniti, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Stati Uniti, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Stati Uniti, 38105-3678
        • St Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Dallas, Texas, Stati Uniti, 75390-9063
        • UT Southwestern Medical Center
      • Houston, Texas, Stati Uniti, 77030-2399
        • Texas Children's Cancer Center/ Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Stati Uniti
        • Primary Children's Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Stati Uniti, 98105
        • Seattle Children's Hospital

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Non più vecchio di 17 anni (Bambino)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Evidenza morfologica di LLA da precursori delle cellule B con > 25% di blasti nel midollo osseo (M3) all'arruolamento nello studio
  • Età inferiore a 18 anni al momento dell'iscrizione

  • Malattia recidivante/refrattaria:

    • Seconda o successiva recidiva midollare,
    • Qualsiasi recidiva del midollo dopo trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT), o
    • Refrattaria ad altri trattamenti: i pazienti alla prima ricaduta devono non aver raggiunto una risposta completa dopo un regime chemioterapico di reinduzione standard completo della durata di almeno 4 settimane. I pazienti che non hanno raggiunto una prima remissione devono aver fallito un regime di induzione standard completo
  • Performance status di Karnofsky superiore o uguale al 50% per pazienti di età superiore o uguale a 16 anni e Performance Status di Lansky (LPS) superiore o uguale al 50% per pazienti di età inferiore a 16 anni
  • Requisiti funzionali degli organi: tutti i pazienti devono avere un'adeguata funzionalità renale ed epatica

Criteri di esclusione:

  • Malattia attiva acuta o cronica del trapianto contro l'ospite (GvHD)
  • Agenti immunosoppressori per prevenire o trattare la GvHD entro 2 settimane prima del trattamento con blinatumomab
  • Evidenza dell'attuale coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da parte di ALL (CNS 2, CNS 3) o coinvolgimento dei testicoli da parte di ALL
  • Storia di patologia rilevante del SNC o patologia attuale rilevante del SNC
  • Storia di malattia autoimmune con potenziale coinvolgimento del sistema nervoso centrale o malattia autoimmune in corso
  • Qualsiasi trapianto entro 3 mesi prima del trattamento con blinatumomab
  • Chemioterapia antitumorale nelle 2 settimane precedenti il ​​trattamento con blinatumomab (ad eccezione della chemioterapia intratecale e/o della terapia di mantenimento a basso dosaggio come alcaloidi della vinca, mercaptopurina, metotrexato, glucocorticoidi)
  • Tossicità correlate alla chemioterapia che non si sono risolte a un grado inferiore o uguale a 2
  • Radioterapia entro 2 settimane prima del trattamento con blinatumomab
  • Immunoterapia (ad es. rituximab, alemtuzumab) entro 6 settimane prima del trattamento con blinatumomab
  • Qualsiasi prodotto sperimentale entro 4 settimane prima dell'ingresso nello studio
  • Precedente trattamento con blinatumomab
  • Infezione grave attiva, qualsiasi altra malattia concomitante o condizione medica che potrebbe essere esacerbata dal trattamento o complicherebbe seriamente il rispetto del protocollo
  • Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione cronica da virus dell'epatite B (HbsAg positivo) o virus dell'epatite C (anti-HCV positivo)

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Blinatumomab
Blinatumomab è stato somministrato come infusione endovenosa continua (cIV) a un flusso giornaliero costante per 4 settimane, seguito da un intervallo senza trattamento di 2 settimane. Le dosi variavano tra 5 e 30 µg/m²/giorno. Ogni partecipante ha ricevuto fino a cinque cicli di trattamento.
Biologico: Blinatumomab
Somministrato per infusione endovenosa continua
Altri nomi:
  • BLINCYTO®
  • MT103
  • AMG103

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Fase I: numero di partecipanti con tossicità limitanti la dose (DLT)
Lasso di tempo: Ciclo 1, 28 giorni

La dose massima tollerata (MTD) è stata definita come uno o meno partecipanti su 6 che hanno sperimentato una tossicità limitante la dose (DLT) o la dose massima somministrata (MAD).

Una tossicità dose-limitante è qualsiasi evento avverso di grado ≥ 3 correlato al farmaco in studio, affaticamento di grado 3, cefalea, insonnia, febbre, ipotensione o infezione non sono state considerate tossicità dose-limitanti. Parametri di laboratorio di grado ≥ 3 ma non considerati clinicamente rilevanti e/o rispondenti alla gestione medica di routine, trombocitopenia, leucopenia (incluse neutropenia e linfopenia) e anemia non sono stati considerati tossicità dose-limitanti.
Ciclo 1, 28 giorni
Percentuale di partecipanti con remissione completa nei primi due cicli
Lasso di tempo: Cicli 1 e 2 (12 settimane)

Le valutazioni ematologiche sono state eseguite da campioni di biopsia del midollo osseo. Tutte le valutazioni ematologiche del midollo osseo sono state riviste in un laboratorio centrale. La remissione completa (CR) è stata definita come

  • Midollo osseo M1 (blasti midollari < 5%)
  • Nessuna evidenza di blasti circolanti o malattia extramidollare

La remissione completa include i partecipanti con recupero incompleto della conta ematica periferica.
Cicli 1 e 2 (12 settimane)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Numero di partecipanti con eventi avversi
Lasso di tempo: Dall'inizio della prima infusione a 30 giorni dopo la fine dell'ultima infusione nello studio principale o dall'inizio dell'infusione del primo ciclo di ritrattamento a 30 giorni dopo la fine dell'ultimo ciclo di ritrattamento, la durata mediana del trattamento è stata di 28 giorni

La gravità (o l'intensità) degli eventi avversi (AE) è stata valutata secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.03 del National Cancer Institute (NCI) e secondo quanto segue:

Grado 1 - Lieve evento avverso; Grado 2 - Evento avverso moderato; Grado 3 - Evento avverso grave e indesiderabile; Grado 4 - Evento avverso potenzialmente letale o invalidante; Grado 5 - Morte. Lo sperimentatore ha utilizzato il giudizio medico per determinare se vi fosse una relazione causale (ossia correlata o non correlata) tra un evento avverso e blinatumomab.
Dall'inizio della prima infusione a 30 giorni dopo la fine dell'ultima infusione nello studio principale o dall'inizio dell'infusione del primo ciclo di ritrattamento a 30 giorni dopo la fine dell'ultimo ciclo di ritrattamento, la durata mediana del trattamento è stata di 28 giorni
Concentrazione allo stato stazionario di Blinatumomab
Lasso di tempo: Cicli 1 e 2 durante l'infusione endovenosa il giorno 3 (almeno 48 ore dopo l'inizio dell'infusione) e i giorni 8, 15 e 22 (stato stazionario) e il giorno 29 alla fine dell'infusione (EoI) e 2, 4 e 8 ore dopo EoI per età ≥ 2 anni.

Le concentrazioni sieriche di blinatumomab sono state quantificate in tutti i pazienti durante i primi 2 cicli di trattamento solo nella fase 1 dello studio. Le concentrazioni di blinatumomab sono state quantificate utilizzando un saggio biologico convalidato, il limite inferiore di quantificazione era di 50 pg/mL. La concentrazione sierica allo stato stazionario (Css) è stata presunta il giorno 1, circa 5 emivite dopo l'inizio dell'infusione endovenosa.

La concentrazione sierica allo stato stazionario riportata è la media delle concentrazioni osservate raccolte dopo i cicli 1 e 2.
Cicli 1 e 2 durante l'infusione endovenosa il giorno 3 (almeno 48 ore dopo l'inizio dell'infusione) e i giorni 8, 15 e 22 (stato stazionario) e il giorno 29 alla fine dell'infusione (EoI) e 2, 4 e 8 ore dopo EoI per età ≥ 2 anni.
Tempo alla recidiva ematologica (durata della risposta)
Lasso di tempo: Fino alla data limite dei dati del 12 gennaio 2015; il tempo di osservazione mediano è stato di 23,5 mesi per la fase 1 e di 11,5 mesi per la fase 2.

Il tempo alla recidiva ematologica è stato misurato solo per i partecipanti in remissione ed è stato misurato dal momento in cui il partecipante ha raggiunto per la prima volta la remissione fino alla prima recidiva documentata o alla morte a causa della progressione della malattia. I partecipanti senza una recidiva documentata (ematologica o extramidollare) e che non sono deceduti sono stati censurati al momento dell'ultima valutazione del midollo osseo o dell'ultima visita di follow-up di sopravvivenza che confermava la remissione. I partecipanti che sono deceduti senza aver riportato recidive ematologiche o senza mostrare alcun segno clinico di progressione della malattia sono stati censurati alla data di morte.

La recidiva ematologica è definita come la proporzione di blasti nel midollo osseo > 25% dopo remissione documentata o recidiva extramidollare.

Il tempo alla recidiva ematologica è stato analizzato con i metodi di Kaplan-Meier e il tempo di osservazione mediano è stato calcolato con il metodo di Kaplan Meier inverso.
Fino alla data limite dei dati del 12 gennaio 2015; il tempo di osservazione mediano è stato di 23,5 mesi per la fase 1 e di 11,5 mesi per la fase 2.
Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: Fino alla data limite dei dati del 12 gennaio 2015; il tempo di osservazione mediano è stato di 23,5 mesi per la fase 1 e di 11,6 mesi per la fase 2.

La sopravvivenza globale (OS) è stata misurata per tutti i partecipanti dal primo trattamento con blinatumomab fino al decesso per qualsiasi causa o alla data dell'ultimo follow-up. I partecipanti che non sono morti sono stati censurati alla data dell'ultima visita documentata o alla data dell'ultimo contatto quando si sapeva che il paziente era vivo. Per i pazienti che hanno ritirato il proprio consenso informato sono state analizzate solo le informazioni fino alla data del ritiro.

La sopravvivenza globale è stata stimata utilizzando i metodi di Kaplan-Meier. Il tempo mediano di follow-up rispetto alla sopravvivenza globale è stato calcolato con il metodo di Kaplan-Meier inverso.
Fino alla data limite dei dati del 12 gennaio 2015; il tempo di osservazione mediano è stato di 23,5 mesi per la fase 1 e di 11,6 mesi per la fase 2.
Sopravvivenza senza ricadute
Lasso di tempo: Fino alla data limite dei dati del 12 gennaio 2015; il tempo di osservazione mediano è stato di 23,5 mesi per la fase 1 e di 11,5 mesi per la fase 2.

La sopravvivenza libera da recidiva (RFS) è stata valutata per i partecipanti che hanno raggiunto una remissione completa durante lo studio principale ed è stata misurata dal momento in cui il partecipante ha raggiunto per la prima volta la remissione fino alla prima recidiva documentata o morte per qualsiasi causa. I partecipanti senza una ricaduta documentata (ematologica o extramidollare) o che non sono deceduti sono stati censurati al momento dell'ultima valutazione del midollo osseo o dell'ultima visita di follow-up di sopravvivenza che confermava la remissione.

La sopravvivenza libera da recidiva è stata stimata utilizzando i metodi di Kaplan-Meier e il tempo di osservazione mediano è stato calcolato con il metodo di Kaplan-Meier inverso.
Fino alla data limite dei dati del 12 gennaio 2015; il tempo di osservazione mediano è stato di 23,5 mesi per la fase 1 e di 11,5 mesi per la fase 2.
Percentuale di partecipanti che hanno ricevuto un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche durante la remissione indotta da Blinatumomab
Lasso di tempo: Fino alla data limite dei dati del 12 gennaio 2015; La durata massima dello studio è stata di 24 mesi nella fase 1 e di 15 mesi per la fase 2.
La percentuale di partecipanti che hanno ricevuto trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) mentre erano in remissione a causa del trattamento con blinatumomab durante i primi due cicli e non hanno ricevuto ulteriori farmaci anti-leucemici prima dell'HSCT.
Fino alla data limite dei dati del 12 gennaio 2015; La durata massima dello studio è stata di 24 mesi nella fase 1 e di 15 mesi per la fase 2.
Numero di partecipanti che hanno sviluppato anticorpi anti-blinatumomab
Lasso di tempo: Predosare fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; la durata mediana del trattamento è stata di 28 giorni.
Gli anticorpi contro blinatumomab sono stati rilevati utilizzando un test basato sull'elettrochemiluminescenza (ECL).
Predosare fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; la durata mediana del trattamento è stata di 28 giorni.
Livelli di picco delle citochine sieriche
Lasso di tempo: Ciclo 1 e 2 giorno 1 (prima dell'infusione, 2 e 6 ore dopo l'inizio dell'infusione), giorno 2 e giorno 3.
L'attivazione delle cellule effettrici immunitarie è stata monitorata mediante la misurazione dei livelli di citochine nel sangue periferico tra cui interleuchina (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, fattore di necrosi tumorale-alfa (TNF-α) e interferone gamma. IFN-ɣ) utilizzando saggi di microsfere citometriche. Il limite di rilevamento del dosaggio (LOD) era di 20 pg/mL e il limite inferiore di quantificazione (LLOQ) era di 125 pg/mL. I dati al di sotto del LOD sono stati impostati a 10 pg/mL mentre i dati < LOQ e > LOD sono stati riportati come misurati.
Ciclo 1 e 2 giorno 1 (prima dell'infusione, 2 e 6 ore dopo l'inizio dell'infusione), giorno 2 e giorno 3.

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Amgen Research (Munich) GmbH

Investigatori

  • Cattedra di studio: Arend von Stackelberg, MD, Charite University, Berlin, Germany
  • Cattedra di studio: Lia Gore, MD, Children's Hospital Denver, USA

Pubblicazioni e link utili

La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.

Pubblicazioni generali

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio

1 gennaio 2012

Completamento primario (Effettivo)

1 agosto 2014

Completamento dello studio (Effettivo)

1 maggio 2016

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

28 ottobre 2011

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

10 novembre 2011

Primo Inserito (Stima)

16 novembre 2011

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)

8 febbraio 2017

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

16 dicembre 2016

Ultimo verificato

1 dicembre 2016

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • MT103-205
  • 2010-024264-18 (Numero EudraCT)

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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