Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Klinisk undersøgelse med Blinatumomab hos pædiatriske og unge patienter med recidiverende/refraktær B-prækursor Akut lymfoblastisk leukæmi

16. december 2016 opdateret af: Amgen Research (Munich) GmbH

Et enkelt-arm multicenter fase II-studie forudgået af dosisevaluering for at undersøge effektiviteten, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​BiTE®-antistoffet Blinatumomab (MT103) hos pædiatriske og unge patienter med recidiverende/refraktær B-prækursor akut lymfatisk leukæmi (ALL)

Formålet med denne undersøgelse er at bestemme dosis af den bispecifikke T-celle-engager blinatumomab (MT103) hos pædiatriske og unge patienter med recidiverende/refraktær akut lymfatisk leukæmi (ALL) og at vurdere, om denne dosis af blinatumomab er effektiv.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Akut lymfatisk leukæmi hos børn (ALL) er en form for kræft i blodet og knoglemarven, hvor knoglemarven danner for mange unormale umodne lymfocytter.

Blinatumomab er en bispecifik enkeltkædet antistofkonstruktion designet til at forbinde B-celler og T-celler, hvilket resulterer i T-celleaktivering og et cytotoksisk T-cellerespons mod cluster of differentiation (CD)19-udtrykkende celler.

Formålet med denne undersøgelse er at undersøge farmakokinetikken (PK), farmakodynamikken (PD) og sikkerheden ved eskalerende doser af blinatumomab hos pædiatriske og unge patienter med recidiverende/refraktær B-precursor ALL, at vælge en dosis og at undersøge effektiviteten og sikkerheden. af denne dosis af blinatumomab i den ovenfor nævnte patientpopulation.

Fase 1-delen af ​​studiet omfattede evalueringen af ​​fire dosisniveauer af blinatumomab med omfattende PK/PD-vurderinger og var adskilt i 2 dele:

  • Fase 1 dosis evaluering/optrapning del for at definere den anbefalede fase 2 dosis af blinatumomab til patienter i alderen 2 til 17 år
  • Fase 1 PK-udvidelsesdel hos patienter < 18 år for yderligere at vurdere PK/PD ved den anbefalede fase 2-dosis. I denne del blev yderligere deltagere indskrevet for at sikre, at 6 patienter i hver af de 2 ældre aldersgrupper (2-6 og 7-17 år) blev analyseret for PK før rekruttering af spædbørn < 2 år begyndte.

I fase 2 forlængelseskohorten (effektivitetsfasen) af studiet blev kvalificerede deltagere under 18 år indskrevet i henhold til et to-trins design og modtog blinatumomab på det anbefalede dosisniveau (5/15 μg/m²/dag).

Undersøgelsen bestod af en screeningsperiode, en behandlingsperiode og et slutningen af ​​kernestudiebesøg 30 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin. En behandlingscyklus bestod af en kontinuerlig intravenøs (cIV) infusion over 4 uger efterfulgt af et behandlingsfrit interval på 2 uger. Deltagere, der opnåede fuldstændig remission (CR) inden for 2 behandlingscyklusser, kunne modtage op til 3 yderligere konsolideringscyklusser af blinatumomab. I stedet for konsolideringscyklusser med blinatumomab kunne deltagerne trækkes tilbage fra blinatumomab-behandlingen for at modtage kemoterapi eller allogen HSCT så tidligt som den første cyklus, efter investigatorens skøn.

Efter den sidste behandlingscyklus og slutningen af ​​kernestudiebesøget blev alle deltagere fulgt for effektivitet og overlevelse i op til 24 måneder efter behandlingsstart. Deltagere, der led af et hæmatologisk tilbagefald af B-precursor ALL i løbet af deres opfølgningsperiode (mindst 3 måneder efter afsluttet behandling), havde mulighed for genbehandling med blinatumomab.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

93

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Canada
    • Ontario
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G1X8
        • Hospital for Sick Children
  • Forenede Stater
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Forenede Stater, 80045
        • Children's Hospital Denver
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Forenede Stater, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
    • Missouri
      • ST. Louis, Missouri, Forenede Stater
        • Washington University
    • New York
      • New York, New York, Forenede Stater, 10065
        • Memorial Sloan Kettering
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Forenede Stater, 45229
        • Cincinnati Children's Hospital Medical Center
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19104
        • Children's Hospital of Philadelphia
    • Tennessee
      • Memphis, Tennessee, Forenede Stater, 38105-3678
        • St Jude Children's Research Hospital
    • Texas
      • Dallas, Texas, Forenede Stater, 75390-9063
        • UT Southwestern Medical Center
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030-2399
        • Texas Children's Cancer Center/ Baylor
    • Utah
      • Salt Lake City, Utah, Forenede Stater
        • Primary Children's Medical Center
    • Washington
      • Seattle, Washington, Forenede Stater, 98105
        • Seattle Children's Hospital
  • Frankrig
      • Besancon, Frankrig, 25030
        • (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
      • Marseille, Frankrig
        • Hôpital de la Timone (Enfants)
      • Paris Cedex 19, Frankrig, 75935
        • Hôpital Robert Debré (AP-HP)
  • Holland
      • Rotterdam, Holland, 3015 GJ
        • Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
  • Italien
      • Monza, Italien, 20052
        • University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
      • Padova, Italien
        • Dipartimento della Donna e del Bambino
      • Rome, Italien, 00165
        • The Bambino Gesù Children's Hospital
  • Tyskland
      • Berlin, Tyskland, 13353
        • Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
      • Düsseldorf, Tyskland, 40225
        • Universitatsklinikum Dusseldorf
      • Essen, Tyskland
        • Universitatsklinikum Essen
      • Frankfurt am Main, Tyskland, 60590
        • Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
      • Hamburg, Tyskland
        • Universitatsklinikum Hamburg-Eppendorf
      • Hannover, Tyskland
        • Medizinische Hochschule Hannover
      • Kiel, Tyskland
        • Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
      • München, Tyskland, 80337
        • Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
      • Tübingen, Tyskland, 72076
        • Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
      • Würzburg, Tyskland
        • Universitatsklinikum Wurzburg
  • Østrig
      • Vienna, Østrig, 1090
        • St. Anna Kinderspital

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

Ikke ældre end 17 år (Barn)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Morfologisk evidens for B-precursor ALL med > 25 % blaster i knoglemarv (M3) ved studieindskrivning
  • Alder under 18 år ved indskrivning

  • Tilbagefaldende/refraktær sygdom:

    • Andet eller senere tilbagefald af knoglemarv,
    • Ethvert marvtilbagefald efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), eller
    • Refraktære over for andre behandlinger: Patienter i første tilbagefald skal ikke have opnået en CR efter fuld standard reinduktionskemoterapiregime af mindst 4 ugers varighed. Patienter, der ikke har opnået en første remission, skal have svigtet et fuldt standardinduktionsregime
  • Karnofsky præstationsstatus mere end eller lig med 50 % for patienter mere end eller lig med 16 år og Lansky Performance Status (LPS) på mere end eller lig med 50 % for patienter under 16 år
  • Krav til organfunktion: Alle patienter skal have tilstrækkelige nyre- og leverfunktioner

Ekskluderingskriterier:

  • Aktiv akut eller omfattende kronisk graft-versus-host-sygdom (GvHD)
  • Immunsuppressive midler til at forebygge eller behandle GvHD inden for 2 uger før behandling med blinatumomab
  • Beviser for nuværende involvering af centralnervesystemet (CNS) af ALLE (CNS 2, CNS 3) eller testikelinvolvering af ALLE
  • Anamnese med relevant CNS-patologi eller aktuel relevant CNS-patologi
  • Anamnese med autoimmun sygdom med potentiel CNS-involvering eller nuværende autoimmun sygdom
  • Enhver HSCT inden for 3 måneder før behandling med blinatumomab
  • Kræftkemoterapi inden for 2 uger før behandling med blinatumomab (undtagen intratekal kemoterapi og/eller lavdosis vedligeholdelsesbehandling såsom vinca-alkaloider, mercaptopurin, methotrexat, glukokortikoider)
  • Kemoterapi-relaterede toksiciteter, der ikke er forsvundet til mindre end eller lig med grad 2
  • Strålebehandling inden for 2 uger før behandling med blinatumomab
  • Immunterapi (f.eks. rituximab, alemtuzumab) inden for 6 uger før behandling med blinatumomab
  • Ethvert forsøgsprodukt inden for 4 uger før studiestart
  • Tidligere behandling med blinatumomab
  • Aktiv alvorlig infektion, enhver anden samtidig sygdom eller medicinsk tilstand, der kunne forværres af behandlingen eller alvorligt ville komplicere overholdelse af protokollen
  • Kendt infektion med humant immundefektvirus (HIV) eller kronisk infektion med hepatitis B-virus (HbsAg-positiv) eller hepatitis C-virus (anti-HCV-positiv)

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: N/A
  • Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Blinatumomab
Blinatumomab blev administreret som en kontinuerlig intravenøs (cIV) infusion med en konstant daglig flowhastighed over 4 uger efterfulgt af et behandlingsfrit interval på 2 uger. Doserne lå mellem 5 og 30 µg/m²/dag. Hver deltager modtog op til fem behandlingscyklusser.
Biologisk: Blinatumomab
Indgives ved kontinuerlig intravenøs infusion
Andre navne:
  • BLINCYTO®
  • MT103
  • AMG103

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Fase I: Antal deltagere med dosisbegrænsende toksiciteter (DLT'er)
Tidsramme: Cyklus 1, 28 dage

Den maksimalt tolererede dosis (MTD) blev defineret som en eller færre ud af 6 deltagere, der oplevede en dosisbegrænsende toksicitet (DLT) eller den maksimalt administrerede dosis (MAD).

En dosisbegrænsende toksicitet er enhver grad ≥ 3 uønsket hændelse relateret til undersøgelseslægemidlet, grad 3 træthed, hovedpine, søvnløshed, feber, hypotension eller infektion blev ikke betragtet som dosisbegrænsende toksiciteter. Laboratorieparametre af grad ≥ 3, men anses ikke for at være klinisk relevante og/eller reagerer på rutinemæssig medicinsk behandling, trombocytopeni, leukopeni (inklusive neutropeni og lymfopeni) og anæmi blev ikke betragtet som dosisbegrænsende toksiciteter.
Cyklus 1, 28 dage
Procentdel af deltagere med fuldstændig remission i de første to cyklusser
Tidsramme: Cyklus 1 og 2 (12 uger)

Hæmatologiske vurderinger blev udført fra knoglemarvsbiopsiprøver. Alle hæmatologiske vurderinger af knoglemarv blev gennemgået i et centralt laboratorium. Fuldstændig remission (CR) blev defineret som

  • M1 knoglemarv (knoglemarvsblaster < 5 %)
  • Ingen tegn på cirkulerende blaster eller ekstra medullær sygdom

Fuldstændig remission omfatter deltagere med ufuldstændig genopretning af perifere blodtal.
Cyklus 1 og 2 (12 uger)

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Antal deltagere med uønskede hændelser
Tidsramme: Fra starten af ​​den første infusion til 30 dage efter afslutningen af ​​den sidste infusion i kerneundersøgelsen eller fra starten af ​​den første genbehandlingscyklus infusion til 30 dage efter afslutningen af ​​den sidste genbehandlingscyklus, var median behandlingsvarighed 28 dage

Sværhedsgraden (eller intensiteten) af bivirkninger (AE'er) blev vurderet i henhold til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.03 og i henhold til følgende:

Grad 1 - Mild uønsket hændelse; Grad 2 - Moderat bivirkning; Grad 3 - Alvorlig og uønsket bivirkning; Grad 4 - Livstruende eller invaliderende bivirkning; Grad 5 - Død. Investigatoren brugte medicinsk vurdering til at afgøre, om der var en årsagssammenhæng (dvs. relateret, ikke-relateret) mellem en bivirkning og blinatumomab.
Fra starten af ​​den første infusion til 30 dage efter afslutningen af ​​den sidste infusion i kerneundersøgelsen eller fra starten af ​​den første genbehandlingscyklus infusion til 30 dage efter afslutningen af ​​den sidste genbehandlingscyklus, var median behandlingsvarighed 28 dage
Steady state koncentration af Blinatumomab
Tidsramme: Cyklus 1 og 2 under IV-infusionen på dag 3 (mindst 48 timer efter start af infusion) og dag 8, 15 og 22 (steady state) og dag 29 ved afslutning af infusion (EoI) og 2, 4 og 8 timer efter EoI i aldre ≥ 2 år.

Blinatumomabs serumkoncentrationer blev kvantificeret hos alle patienter i løbet af de første 2 behandlingscyklusser i fase 1-delen af ​​undersøgelsen. Blinatumomab-koncentrationer blev kvantificeret ved hjælp af et valideret bioassay, den nedre grænse for kvantificering var 50 pg/ml. Steady state serumkoncentration (Css) blev antaget på dag 1, ca. 5 halveringstider efter starten af ​​IV-infusionen.

Den rapporterede steady state-serumkoncentration er gennemsnittet af de observerede koncentrationer indsamlet efter under cyklus 1 og 2.
Cyklus 1 og 2 under IV-infusionen på dag 3 (mindst 48 timer efter start af infusion) og dag 8, 15 og 22 (steady state) og dag 29 ved afslutning af infusion (EoI) og 2, 4 og 8 timer efter EoI i aldre ≥ 2 år.
Tid til hæmatologisk tilbagefald (svarets varighed)
Tidsramme: Op til dataskæringsdatoen den 12. januar 2015; median observationstid var 23,5 måneder for fase 1 og 11,5 måneder for fase 2.

Tid til hæmatologisk tilbagefald blev kun målt for deltagere i remission og blev målt fra det tidspunkt, hvor deltageren først opnåede remission, indtil første dokumenterede tilbagefald eller død som følge af sygdomsprogression. Deltagere uden et dokumenteret tilbagefald (hæmatologisk eller ekstramedullært), og som ikke døde, blev censureret på tidspunktet for deres sidste knoglemarvsvurdering eller deres sidste overlevelsesopfølgningsbesøg, der bekræftede remission. Deltagere, der døde uden at have rapporteret hæmatologisk tilbagefald eller uden at have vist kliniske tegn på sygdomsprogression, blev censureret på deres dødsdato.

Hæmatologisk tilbagefald er defineret som andelen af ​​blaster i knoglemarv > 25 % efter dokumenteret remission eller ekstramedullært tilbagefald.

Tid til hæmatologisk tilbagefald blev analyseret ved Kaplan-Meier metoder, og median observationstid blev beregnet ved den omvendte Kaplan Meier metode.
Op til dataskæringsdatoen den 12. januar 2015; median observationstid var 23,5 måneder for fase 1 og 11,5 måneder for fase 2.
Samlet overlevelse
Tidsramme: Op til dataskæringsdatoen den 12. januar 2015; median observationstid var 23,5 måneder for fase 1 og 11,6 måneder for fase 2.

Samlet overlevelse (OS) blev målt for alle deltagere fra den første behandling med blinatumomab til døden på grund af en hvilken som helst årsag eller datoen for den sidste opfølgning. Deltagere, der ikke døde, blev censureret på den sidste dokumenterede besøgsdato eller datoen for den sidste kontakt, hvor patienten sidst vidstes at have været i live. For patienter, der trak deres informerede samtykke tilbage, blev kun information indtil datoen for tilbagetrækningen analyseret.

Samlet overlevelse blev estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier metoder. Den mediane opfølgningstid med hensyn til den samlede overlevelse blev beregnet ved den omvendte Kaplan-Meier-metode.
Op til dataskæringsdatoen den 12. januar 2015; median observationstid var 23,5 måneder for fase 1 og 11,6 måneder for fase 2.
Tilbagefaldsfri overlevelse
Tidsramme: Op til dataskæringsdatoen den 12. januar 2015; median observationstid var 23,5 måneder for fase 1 og 11,5 måneder for fase 2.

Tilbagefaldsfri overlevelse (RFS) blev vurderet for deltagere, der opnåede en fuldstændig remission i løbet af kerneundersøgelsen og blev målt fra det tidspunkt, hvor deltageren først opnåede remission, indtil første dokumenterede tilbagefald eller død på grund af en hvilken som helst årsag. Deltagere uden et dokumenteret tilbagefald (hæmatologisk eller ekstramedullært), eller som ikke døde, blev censureret på tidspunktet for deres sidste knoglemarvsvurdering eller deres sidste overlevelsesopfølgningsbesøg, der bekræftede remission.

Residivfri overlevelse blev estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoder, og medianobservationstiden blev beregnet ved den omvendte Kaplan-Meier-metode.
Op til dataskæringsdatoen den 12. januar 2015; median observationstid var 23,5 måneder for fase 1 og 11,5 måneder for fase 2.
Procentdel af deltagere, der modtog en allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation under Blinatumomab-induceret remission
Tidsramme: Op til dataskæringsdatoen den 12. januar 2015; Maksimal varighed af undersøgelsen var 24 måneder i fase 1 og 15 måneder for fase 2.
Procentdelen af ​​deltagere, der modtog allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT), mens de var i remission på grund af behandling med blinatumomab under de første to cyklusser, og som ikke modtog yderligere anti-leukæmisk medicin før HSCT.
Op til dataskæringsdatoen den 12. januar 2015; Maksimal varighed af undersøgelsen var 24 måneder i fase 1 og 15 måneder for fase 2.
Antal deltagere, der udviklede anti-blinatumomab-antistoffer
Tidsramme: Foruddosis op til 30 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin; median behandlingsvarighed var 28 dage.
Antistoffer mod blinatumomab blev påvist ved hjælp af et elektrokemiluminescens (ECL)-baseret assay.
Foruddosis op til 30 dage efter sidste dosis af undersøgelsesmedicin; median behandlingsvarighed var 28 dage.
Serum Cytokin Peak Levels
Tidsramme: Cyklus 1 og 2 dag 1 (før infusion, 2 og 6 timer efter infusionsstart), dag 2 og dag 3.
Aktiveringen af ​​immuneffektorceller blev overvåget ved måling af perifere blodcytokinniveauer, herunder interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, tumornekrosefaktor-alfa (TNF-α) og interferon gamma ( IFN-ɣ) ved hjælp af cytometriske perleassays. Detektionsgrænsen for assayet (LOD) var 20 pg/ml, og den nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) var 125 pg/ml. Data under LOD blev sat til 10 pg/ml, mens data < LOQ og > LOD blev rapporteret som målt.
Cyklus 1 og 2 dag 1 (før infusion, 2 og 6 timer efter infusionsstart), dag 2 og dag 3.

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Amgen Research (Munich) GmbH

Efterforskere

  • Studiestol: Arend von Stackelberg, MD, Charite University, Berlin, Germany
  • Studiestol: Lia Gore, MD, Children's Hospital Denver, USA

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. januar 2012

Primær færdiggørelse (Faktiske)

1. august 2014

Studieafslutning (Faktiske)

1. maj 2016

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

28. oktober 2011

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

10. november 2011

Først opslået (Skøn)

16. november 2011

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Skøn)

8. februar 2017

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

16. december 2016

Sidst verificeret

1. december 2016

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • MT103-205
  • 2010-024264-18 (EudraCT nummer)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Akut lymfatisk leukæmi

Kliniske forsøg med Blinatumomab

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Croatia

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner