Klinikai vizsgálat Blinatumomabbal kiújult/refrakter B-prekurzor akut limfoblasztos leukémiában szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél
Egykaros, többközpontú, II. fázisú vizsgálat, amelyet dóziskiértékelés előz meg a Blinatumomab (MT103) BiTE® antitest hatékonyságának, biztonságosságának és tolerálhatóságának vizsgálata relapszusban/refrakter B-prekurzor akut limfoblasztos leukémiában (ALL) szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A gyermekkori akut limfoblasztos leukémia (ALL) a vér- és csontvelőrák egy fajtája, amelyben a csontvelő túl sok abnormális éretlen limfocitát termel.
A Blinatumomab egy bispecifikus egyláncú antitest-konstrukció, amelyet úgy terveztek, hogy összekapcsolja a B-sejteket és a T-sejteket, ami T-sejt-aktivációt és citotoxikus T-sejt-választ eredményez a differenciálódási klaszter (CD)19-et expresszáló sejtekkel szemben.
E vizsgálat célja a blinatumomab növekvő dózisainak farmakokinetikájának (PK), farmakodinámiájának (PD) és biztonságosságának vizsgálata relapszusos/refrakter B-prekurzor ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, a dózis kiválasztása, valamint a hatékonyság és biztonságosság vizsgálata. blinatumomab dózisának a fent említett betegpopulációban.
A vizsgálat 1. fázisa a blinatumomab négy dózisszintjének értékelését foglalta magában átfogó PK/PD értékeléssel, és két részre oszlott:
- 1. fázisú dózisértékelés/eszkalációs rész a blinatumomab ajánlott 2. fázisú dózisának meghatározásához 2 és 17 év közötti betegeknél
- 1. fázisú farmakokinetikai expanziós rész 18 évesnél fiatalabb betegeknél a PK/PD további értékelésére az ajánlott 2. fázisú dózis mellett. Ebben a részben további résztvevőket vontak be annak biztosítására, hogy mind a két idősebb korcsoportból (2-6 és 7-17 évesek) 6-6 beteget PK-elemzzünk a 2 évnél fiatalabb csecsemők toborzása előtt.
A vizsgálat 2. fázisú kiterjesztési kohorszába (hatékonysági fázis) a 18 évnél fiatalabb résztvevőket kétlépcsős terv szerint vették fel, és az ajánlott dózisszinten (5/15 μg/m²/nap) blinatumomabot kaptak.
A vizsgálat egy szűrési időszakból, egy kezelési időszakból és egy End of Core Study látogatásból állt a vizsgálati gyógyszer utolsó adagja után 30 nappal. A kezelési ciklus 4 héten át tartó folyamatos intravénás (cIV) infúzióból, majd 2 hetes kezelésmentes időszakból állt. Azok a résztvevők, akik 2 kezelési cikluson belül teljes remissziót (CR) értek el, legfeljebb 3 további konszolidációs ciklusban kaphattak blinatumomabot. A blinatumomabbal végzett konszolidációs ciklusok helyett a résztvevőket ki lehet vonni a blinatumomab-kezelésből, hogy kemoterápiát vagy allogén HSCT-t kapjanak már az első ciklusban, a vizsgáló döntése alapján.
Az utolsó kezelési ciklus és az End of Core Study látogatás után minden résztvevőt követtek a hatékonyság és a túlélés szempontjából a kezelés megkezdését követő 24 hónapig. Azoknak a résztvevőknek, akiknél a B-prekurzor ALL hematológiai relapszusa volt a követési időszakuk alatt (legalább 3 hónappal a kezelés befejezése után), lehetőségük volt blinatumomabbal történő újrakezelésre.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Vienna, Ausztria, 1090
- St. Anna Kinderspital
-
-
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Egyesült Államok, 80045
- Children's Hospital Denver
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Egyesült Államok, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
-
-
Missouri
-
ST. Louis, Missouri, Egyesült Államok
- Washington University
-
-
New York
-
New York, New York, Egyesült Államok, 10065
- Memorial Sloan Kettering
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Egyesült Államok, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Egyesült Államok, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Egyesült Államok, 38105-3678
- St Jude Children's Research Hospital
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Egyesült Államok, 75390-9063
- UT Southwestern Medical Center
-
Houston, Texas, Egyesült Államok, 77030-2399
- Texas Children's Cancer Center/ Baylor
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Egyesült Államok
- Primary Children's Medical Center
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Egyesült Államok, 98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
-
-
-
Besancon, Franciaország, 25030
- (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
-
Marseille, Franciaország
- Hôpital de la Timone (Enfants)
-
Paris Cedex 19, Franciaország, 75935
- Hôpital Robert Debré (AP-HP)
-
-
-
-
-
Rotterdam, Hollandia, 3015 GJ
- Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
-
-
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Kanada, M5G1X8
- Hospital for Sick Children
-
-
-
-
-
Berlin, Németország, 13353
- Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
-
Düsseldorf, Németország, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf
-
Essen, Németország
- Universitätsklinikum Essen
-
Frankfurt am Main, Németország, 60590
- Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
-
Hamburg, Németország
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
-
Hannover, Németország
- Medizinische Hochschule Hannover
-
Kiel, Németország
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
-
München, Németország, 80337
- Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
-
Tübingen, Németország, 72076
- Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
-
Würzburg, Németország
- Universitätsklinikum Würzburg
-
-
-
-
-
Monza, Olaszország, 20052
- University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
-
Padova, Olaszország
- Dipartimento della Donna e del Bambino
-
Rome, Olaszország, 00165
- The Bambino Gesù Children's Hospital
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- A B-prekurzor ALL morfológiai bizonyítéka, több mint 25%-os blasztos csontvelőben (M3) a vizsgálatba való felvételkor
- 18 évnél fiatalabb a beiratkozáskor
Kiújult/refrakter betegség:
- A csontvelő második vagy későbbi visszaesése,
- Allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) utáni bármilyen csontvelői relapszus, ill
- Más kezelésekkel szemben ellenálló: Az első relapszusban szenvedő betegeknél a teljes standard reindukciós kemoterápiás, legalább 4 hetes időtartamú kemoterápiás kezelést követően biztosan nem sikerült elérni a CR-t. Azok a betegek, akik nem érték el az első remissziót, biztosan nem teljesítették a teljes standard indukciós kezelést
- A Karnofsky-teljesítmény státusz legalább 50% a 16 évesnél idősebb betegeknél és a Lansky Performance Status (LPS) legalább 50% a 16 évnél fiatalabb betegeknél
- Szervműködési követelmények: Minden betegnek megfelelő vese- és májfunkcióval kell rendelkeznie
Kizárási kritériumok:
- Aktív akut vagy kiterjedt krónikus graft versus-host betegség (GvHD)
- Immunszuppresszív szerek a GvHD megelőzésére vagy kezelésére a blinatumomab-kezelést megelőző 2 héten belül
- Bizonyíték a jelenlegi központi idegrendszeri (CNS) ALL érintettségére (CNS 2, CNS 3) vagy ALL általi herék érintettségére
- Releváns központi idegrendszeri patológia anamnézisében vagy jelenlegi releváns központi idegrendszeri patológia
- Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség potenciális központi idegrendszeri érintettséggel vagy jelenlegi autoimmun betegség
- Bármilyen HSCT a blinatumomab-kezelést megelőző 3 hónapon belül
- Rák kemoterápia a blinatumomab-kezelést megelőző 2 héten belül (kivéve az intratekális kemoterápiát és/vagy az alacsony dózisú fenntartó terápiát, mint pl. vinca alkaloidok, merkaptopurin, metotrexát, glükokortikoidok)
- A kemoterápiával kapcsolatos toxicitások, amelyek nem szűntek meg 2-es fokozatnál vagy azzal egyenlőre
- Radioterápia a blinatumomab-kezelést megelőző 2 héten belül
- Immunterápia (pl. rituximab, alemtuzumab) a blinatumomab-kezelést megelőző 6 héten belül
- Bármely vizsgálati termék a vizsgálatba való belépés előtt 4 héten belül
- Korábbi kezelés blinatumomabbal
- Aktív súlyos fertőzés, bármely más egyidejű betegség vagy egészségügyi állapot, amelyet a kezelés súlyosbíthat, vagy súlyosan megnehezítheti a protokollnak való megfelelést
- Ismert humán immunhiány vírus (HIV) fertőzés vagy krónikus hepatitis B vírus (HbsAg pozitív) vagy hepatitis C vírus (anti-HCV pozitív) fertőzés
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Blinatumomab
A Blinatumomabot folyamatos intravénás (cIV) infúzióban adták be állandó napi áramlási sebességgel 4 héten keresztül, majd 2 hetes kezelésmentes intervallumban.
A dózisok 5 és 30 µg/m²/nap között változtak.
Minden résztvevő legfeljebb öt kezelési ciklusban részesült.
|
Folyamatos intravénás infúzióban adják be
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
I. fázis: Dóziskorlátozó toxicitásban (DLT) szenvedő résztvevők száma
Időkeret: 1. ciklus, 28 nap
|
A maximális tolerált dózist (MTD) úgy határozták meg, hogy a 6 résztvevő közül egy vagy kevesebb dóziskorlátozó toxicitást (DLT) vagy a maximálisan beadott dózist (MAD) tapasztalt. Dóziskorlátozó toxicitás a vizsgált gyógyszerrel kapcsolatos bármely ≥ 3. fokozatú nemkívánatos esemény, a 3. fokozatú fáradtság, fejfájás, álmatlanság, láz, hipotenzió vagy fertőzés nem számított dóziskorlátozó toxicitásnak. A ≥ 3-as fokozatú laboratóriumi paraméterek, amelyek klinikailag nem relevánsak és/vagy nem reagáltak a rutin orvosi kezelésre, a thrombocytopenia, a leukopenia (beleértve a neutropeniát és a limfopéniát) és az anaemia nem számított dóziskorlátozó toxicitásnak. |
1. ciklus, 28 nap
|
|
Az első két ciklusban teljes remisszióval rendelkező résztvevők százalékos aránya
Időkeret: 1. és 2. ciklus (12 hét)
|
A hematológiai értékeléseket csontvelő-biopsziás mintákból végeztük. A csontvelő összes hematológiai értékelését egy központi laboratóriumban vizsgálták felül. A teljes remissziót (CR) a következőképpen határoztuk meg
A teljes remisszió magában foglalja azokat a résztvevőket, akiknél a perifériás vérkép nem teljesen helyreállt. |
1. és 2. ciklus (12 hét)
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Nemkívánatos eseményekkel járó résztvevők száma
Időkeret: Az első infúzió kezdetétől az utolsó infúzió befejezését követő 30 napig az alapvizsgálatban vagy az első újrakezelési ciklus infúziójának kezdetétől az utolsó újrakezelési ciklus végét követő 30 napig a kezelés átlagos időtartama 28 nap volt.
|
A nemkívánatos események (AE) súlyosságát (vagy intenzitását) a National Cancer Institute (NCI) közös terminológiai kritériumai a nemkívánatos eseményekre (CTCAE), v4.03 és a következők szerint értékelték: 1. fokozat – Enyhe nemkívánatos esemény; 2. fokozat – Mérsékelt nemkívánatos esemény; 3. fokozat – Súlyos és nemkívánatos nemkívánatos esemény; 4. fokozat – Életveszélyes vagy rokkantságot okozó nemkívánatos esemény; 5. fokozat - Halál. A vizsgáló orvosi megítélés alapján állapította meg, hogy van-e ok-okozati összefüggés (azaz összefüggő, független) egy nemkívánatos esemény és a blinatumomab között. |
Az első infúzió kezdetétől az utolsó infúzió befejezését követő 30 napig az alapvizsgálatban vagy az első újrakezelési ciklus infúziójának kezdetétől az utolsó újrakezelési ciklus végét követő 30 napig a kezelés átlagos időtartama 28 nap volt.
|
|
A Blinatumomab egyensúlyi koncentrációja
Időkeret: 1. és 2. ciklus az intravénás infúzió alatt a 3. napon (legalább 48 órával az infúzió megkezdése után) és a 8., 15. és 22. napon (egyensúlyi állapot), valamint a 29. napon az infúzió végén (EoI) és a 2., 4. és 8. órában EoI után ≥ 2 éves korig.
|
A Blinatumomab szérumkoncentrációit minden betegnél az első 2 kezelési ciklusban csak a vizsgálat 1. fázisában határozták meg. A Blinatumomab koncentrációját validált biológiai teszttel határoztuk meg, a mennyiségi meghatározás alsó határa 50 pg/ml volt. Az egyensúlyi szérumkoncentrációt (Css) az 1. napon, körülbelül 5 felezési idővel az IV infúzió kezdete után feltételezték. A jelentett egyensúlyi állapotú szérumkoncentráció az 1. és 2. ciklus során mért megfigyelt koncentrációk átlaga. |
1. és 2. ciklus az intravénás infúzió alatt a 3. napon (legalább 48 órával az infúzió megkezdése után) és a 8., 15. és 22. napon (egyensúlyi állapot), valamint a 29. napon az infúzió végén (EoI) és a 2., 4. és 8. órában EoI után ≥ 2 éves korig.
|
|
A hematológiai visszaesésig eltelt idő (a válasz időtartama)
Időkeret: 2015. január 12-i adatzárásig; A medián megfigyelési idő 23,5 hónap volt az 1. fázisban és 11,5 hónap a 2. fázisban.
|
A hematológiai relapszusig eltelt időt csak a remisszióban lévő résztvevők esetében mérték, és attól az időponttól kezdve, amikor a résztvevő először elérte a remissziót, az első dokumentált relapszusig vagy a betegség progressziója miatti haláláig. Azokat a résztvevőket, akiknél nem fordult elő dokumentált (hematológiai vagy extramedulláris) relapszus, és akik nem haltak meg, cenzúrázták az utolsó csontvelő-vizsgálatkor vagy a remissziót megerősítő utolsó túlélési követési látogatásukkor. Azokat a résztvevőket, akik anélkül haltak meg, hogy hematológiai relapszusról számoltak volna be, vagy anélkül, hogy a betegség progressziójának klinikai jeleit mutatták volna, haláluk időpontjában cenzúrázták. A hematológiai relapszus meghatározása szerint a csontvelőben a blasztok aránya > 25% a dokumentált remissziót vagy extramedulláris visszaesést követően. A hematológiai relapszusig eltelt időt Kaplan-Meier módszerrel, a medián megfigyelési időt pedig fordított Kaplan Meier módszerrel számítottuk ki. |
2015. január 12-i adatzárásig; A medián megfigyelési idő 23,5 hónap volt az 1. fázisban és 11,5 hónap a 2. fázisban.
|
|
Általános túlélés
Időkeret: 2015. január 12-i adatzárásig; A medián megfigyelési idő 23,5 hónap volt az 1. fázisban és 11,6 hónap a 2. fázisban.
|
A teljes túlélést (OS) minden résztvevőnél mértük az első blinatumomab-kezeléstől a bármilyen okból bekövetkezett halálig vagy az utolsó utánkövetés időpontjáig. Azokat a résztvevőket, akik nem haltak meg, cenzúrázták az utolsó dokumentált látogatás napján, vagy az utolsó kapcsolatfelvétel napján, amikor a páciens utoljára életben volt. Azon betegek esetében, akik visszavonták a beleegyezésüket, csak a visszavonás időpontjáig terjedő információkat elemezték. A teljes túlélést Kaplan-Meier módszerrel becsültük meg. A teljes túléléshez viszonyított medián követési időt fordított Kaplan-Meier módszerrel számítottuk ki. |
2015. január 12-i adatzárásig; A medián megfigyelési idő 23,5 hónap volt az 1. fázisban és 11,6 hónap a 2. fázisban.
|
|
Relapszusmentes túlélés
Időkeret: 2015. január 12-i adatzárásig; A medián megfigyelési idő 23,5 hónap volt az 1. fázisban és 11,5 hónap a 2. fázisban.
|
A relapszusmentes túlélést (RFS) értékelték azon résztvevők esetében, akik teljes remissziót értek el az alapvizsgálat során, és attól az időponttól kezdve, amikor a résztvevő először elérte a remissziót, az első dokumentált relapszusig vagy bármilyen okból bekövetkezett halálig mérték. Azokat a résztvevőket, akiknél nem fordult elő dokumentált (hematológiai vagy extramedulláris) relapszus, vagy akik nem haltak meg, cenzúrázták az utolsó csontvelővizsgálatkor vagy a remissziót megerősítő utolsó túlélési követési látogatásukkor. A relapszusmentes túlélést Kaplan-Meier módszerrel, a medián megfigyelési időt a fordított Kaplan-Meier módszerrel számítottuk. |
2015. január 12-i adatzárásig; A medián megfigyelési idő 23,5 hónap volt az 1. fázisban és 11,5 hónap a 2. fázisban.
|
|
Azon résztvevők százalékos aránya, akik allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációban részesültek a Blinatumomab által kiváltott remisszió során
Időkeret: 2015. január 12-i adatzárásig; A vizsgálat maximális időtartama 24 hónap volt az 1. fázisban és 15 hónap a 2. fázisban.
|
Azon résztvevők százalékos aránya, akik allogén hematopoietikus őssejt-transzplantációban (HSCT) részesültek a blinatumomab-kezelés miatti remisszióban az első két ciklusban, és nem kaptak további leukémia elleni gyógyszert a HSCT előtt.
|
2015. január 12-i adatzárásig; A vizsgálat maximális időtartama 24 hónap volt az 1. fázisban és 15 hónap a 2. fázisban.
|
|
Azon résztvevők száma, akik blinatumomab elleni antitesteket fejlesztettek ki
Időkeret: Előadagolás a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig; A kezelés átlagos időtartama 28 nap volt.
|
A blinatumomab elleni antitesteket elektrokemilumineszcencia (ECL) alapú vizsgálattal mutatták ki.
|
Előadagolás a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 30 napig; A kezelés átlagos időtartama 28 nap volt.
|
|
A szérum citokin csúcsszintjei
Időkeret: 1. és 2. ciklus 1. nap (az infúzió előtt, 2 és 6 órával az infúzió megkezdése után), 2. és 3. nap.
|
Az immuneffektor sejtek aktiválódását a perifériás vér citokinszintjének mérésével követtük, beleértve az interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-α) és interferon gamma szintjét. IFN-ɣ) citometrikus gyöngyvizsgálatok segítségével.
A vizsgálat kimutatási határa (LOD) 20 pg/ml, a mennyiségi meghatározás alsó határa (LLOQ) 125 pg/ml volt.
A LOD alatti adatokat 10 pg/ml-re állítottuk be, míg a < LOQ és > LOD értékeket a mért értékek szerint jelentették.
|
1. és 2. ciklus 1. nap (az infúzió előtt, 2 és 6 órával az infúzió megkezdése után), 2. és 3. nap.
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Tanulmányi szék: Arend von Stackelberg, MD, Charite University, Berlin, Germany
- Tanulmányi szék: Lia Gore, MD, Children's Hospital Denver, USA
Publikációk és hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- MT103-205
- 2010-024264-18 (EudraCT szám)
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .