재발성/불응성 B-전구 급성 림프구성 백혈병을 가진 소아 및 청소년 환자에서 Blinatumomab을 사용한 임상 연구
재발성/불응성 B-전구 급성 림프모구성 백혈병(ALL) 소아 및 청소년 환자에서 BiTE® 항체 블리나투모맙(MT103)의 효능, 안전성 및 내약성을 조사하기 위해 용량 평가로 선행된 단일군 다기관 2상 연구
연구 개요
상세 설명
소아 급성 림프구성 백혈병(ALL)은 골수가 비정상적인 미성숙 림프구를 너무 많이 만드는 혈액 및 골수 암의 한 유형입니다.
Blinatumomab은 B 세포와 T 세포를 연결하여 T 세포 활성화 및 분화 클러스터(CD)19 발현 세포에 대한 세포독성 T 세포 반응을 일으키도록 설계된 이중특이성 단일 사슬 항체 구조물입니다.
본 연구의 목적은 재발성/불응성 B-전구체 ALL이 있는 소아 및 청소년 환자에서 블리나투모맙의 용량 증량에 따른 약동학(PK), 약력학(PD) 및 안전성을 조사하여 용량을 선택하고 효능 및 안전성을 조사하는 것이다. 위에서 언급한 환자 집단에서 해당 용량의 블리나투모맙.
연구의 1상 부분에는 포괄적인 PK/PD 평가와 함께 블리나투모맙의 4가지 용량 수준 평가가 포함되었으며 두 부분으로 분리되었습니다.
- 2~17세 환자에게 권장되는 2상 블리나투모맙 용량을 정의하기 위한 1상 용량 평가/증가 부분
- 권장되는 2상 용량에서 PK/PD를 추가로 평가하기 위한 18세 미만 환자의 1상 PK 확장 부분. 이 부분에서는 2세 미만의 유아 모집이 시작되기 전에 2개의 노인 그룹(2-6세 및 7-17세) 각각에서 6명의 환자가 PK에 대해 분석되었는지 확인하기 위해 추가 참가자가 등록되었습니다.
연구의 2단계 연장 코호트(효능 단계)에서 18세 미만의 적격 참가자는 2단계 설계에 따라 등록되었고 권장 용량 수준(5/15μg/m²/일)으로 블리나투모맙을 받았습니다.
이 연구는 스크리닝 기간, 치료 기간 및 연구 약물의 마지막 투여 후 30일에 핵심 연구 종료 방문으로 구성되었습니다. 치료 주기는 4주에 걸친 지속적인 정맥 주사(cIV) 주입과 2주의 무치료 간격으로 구성되었습니다. 치료 2주기 이내에 완전 관해(CR)를 달성한 참가자는 블리나투모맙의 추가 통합 주기를 최대 3회까지 받을 수 있습니다. 블리나투모맙을 사용한 통합 주기 대신, 참가자는 화학요법 또는 동종이계 조혈모세포이식을 받기 위해 연구자의 재량에 따라 이르면 첫 번째 주기부터 블리나투모맙 치료를 중단할 수 있습니다.
마지막 치료 주기 및 핵심 연구 종료 방문 후, 모든 참가자는 치료 시작 후 최대 24개월 동안 효능 및 생존에 대해 추적되었습니다. 추적 기간(치료 완료 후 최소 3개월) 동안 B-전구체 ALL의 혈액학적 재발을 겪은 참가자는 블리나투모맙으로 재치료할 가능성이 있었습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Rotterdam, 네덜란드, 3015 GJ
- Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
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Berlin, 독일, 13353
- Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
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Düsseldorf, 독일, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf
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Essen, 독일
- Universitätsklinikum Essen
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Frankfurt am Main, 독일, 60590
- Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
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Hamburg, 독일
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Hannover, 독일
- Medizinische Hochschule Hannover
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Kiel, 독일
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
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München, 독일, 80337
- Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
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Tübingen, 독일, 72076
- Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
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Würzburg, 독일
- Universitätsklinikum Würzburg
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Colorado
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Aurora, Colorado, 미국, 80045
- Children's Hospital Denver
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Georgia
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Atlanta, Georgia, 미국, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
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Missouri
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ST. Louis, Missouri, 미국
- Washington University
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New York
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New York, New York, 미국, 10065
- Memorial Sloan Kettering
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, 미국, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, 미국, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, 미국, 38105-3678
- St Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Dallas, Texas, 미국, 75390-9063
- UT Southwestern Medical Center
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Houston, Texas, 미국, 77030-2399
- Texas Children's Cancer Center/ Baylor
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Utah
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Salt Lake City, Utah, 미국
- Primary Children's Medical Center
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Washington
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Seattle, Washington, 미국, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Vienna, 오스트리아, 1090
- St. Anna Kinderspital
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Monza, 이탈리아, 20052
- University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
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Padova, 이탈리아
- Dipartimento della Donna e del Bambino
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Rome, 이탈리아, 00165
- The Bambino Gesù Children's Hospital
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Ontario
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Toronto, Ontario, 캐나다, M5G1X8
- Hospital for Sick Children
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Besancon, 프랑스, 25030
- (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
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Marseille, 프랑스
- Hôpital de la Timone (Enfants)
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Paris Cedex 19, 프랑스, 75935
- Hôpital Robert Debré (AP-HP)
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 연구 등록 시 골수(M3)에서 > 25% 모세포를 갖는 B-전구체 ALL의 형태학적 증거
- 등록 시 18세 미만
재발성/불응성 질환:
- 두 번째 또는 그 이후의 골수 재발,
- 동종 조혈 줄기 세포 이식(HSCT) 후 모든 골수 재발, 또는
- 다른 치료에 대한 불응성: 첫 번째 재발 환자는 최소 4주 기간의 전체 표준 재유도 화학요법 요법 후 CR을 달성하지 못했어야 합니다. 첫 번째 관해를 달성하지 못한 환자는 전체 표준 유도 요법에 실패해야 합니다.
- 16세 이상의 환자에 대해 50% 이상의 Karnofsky 수행 상태 및 16세 미만의 환자에 대해 50% 이상의 Lansky 수행 상태(LPS)
- 장기 기능 요구 사항: 모든 환자는 적절한 신장 및 간 기능을 가지고 있어야 합니다.
제외 기준:
- 활동성 급성 또는 광범위한 만성 이식편대숙주병(GvHD)
- 블리나투모맙 치료 전 2주 이내에 GvHD를 예방하거나 치료하기 위한 면역억제제
- ALL(CNS 2, CNS 3)에 의한 현재 중추신경계(CNS) 침범 또는 ALL에 의한 고환 침범에 대한 증거
- 관련 CNS 병리 또는 현재 관련 CNS 병리의 병력
- 잠재적인 CNS 침범 또는 현재 자가면역 질환이 있는 자가면역 질환의 병력
- 블리나투모맙 치료 전 3개월 이내의 모든 HSCT
- 블리나투모맙 치료 전 2주 이내의 암 화학 요법(척수강내 화학 요법 및/또는 빈카 알칼로이드, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 글루코코르티코이드와 같은 저용량 유지 요법 제외)
- 2등급 이하로 해결되지 않은 화학 요법 관련 독성
- 블리나투모맙 치료 전 2주 이내의 방사선 요법
- 면역 요법(예: 리툭시맙, 알렘투주맙) 블리나투모맙 치료 전 6주 이내
- 연구 시작 전 4주 이내의 모든 조사 제품
- 블리나투모맙을 사용한 이전 치료
- 활성 중증 감염, 치료에 의해 악화될 수 있거나 프로토콜 준수를 심각하게 복잡하게 만들 수 있는 기타 동시 질병 또는 의학적 상태
- 인간 면역결핍 바이러스(HIV)로 알려진 감염 또는 B형 간염 바이러스(HbsAg 양성) 또는 C형 간염 바이러스(항-HCV 양성)로 인한 만성 감염
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 블리나투모맙
Blinatumomab은 4주 동안 일정한 일일 유량으로 연속 정맥(cIV) 주입한 후 2주의 무치료 간격으로 투여되었습니다.
복용량 범위는 5 ~ 30 µg/m²/일입니다.
각 참가자는 최대 5주기의 치료를 받았습니다.
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지속적인 정맥주입으로 투여
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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1단계: 용량 제한 독성(DLT)이 있는 참가자 수
기간: 주기 1, 28일
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최대 허용 용량(MTD)은 용량 제한 독성(DLT) 또는 최대 투여 용량(MAD)을 경험한 6명의 참가자 중 1명 이하로 정의되었습니다. 용량 제한 독성은 연구 약물과 관련된 모든 3등급 이상 부작용이며, 3등급 피로, 두통, 불면증, 발열, 저혈압 또는 감염은 용량 제한 독성으로 간주되지 않았습니다. 3등급 이상의 실험실 매개변수이지만 임상적으로 관련이 있거나 일상적인 의료 관리에 반응하지 않는 것으로 간주되는 혈소판감소증, 백혈구감소증(호중구감소증 및 림프구감소증 포함) 및 빈혈은 용량 제한 독성으로 간주되지 않았습니다. |
주기 1, 28일
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처음 두 주기에서 완전히 관해된 참가자의 비율
기간: 주기 1 및 2(12주)
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골수 생검 샘플에서 혈액학적 평가를 수행했습니다. 골수의 모든 혈액학적 평가는 중앙 실험실에서 검토되었습니다. 완전 관해(CR)는 다음과 같이 정의되었습니다.
완전한 관해에는 말초 혈구 수가 불완전하게 회복된 참가자가 포함됩니다. |
주기 1 및 2(12주)
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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부작용이 있는 참가자 수
기간: 핵심 연구에서 첫 번째 주입 시작부터 마지막 주입 종료 후 30일까지 또는 첫 번째 재치료 주기 주입 시작부터 마지막 재치료 주기 종료 후 30일까지, 치료 기간 중앙값은 28일이었습니다.
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유해 사례(AE)의 중증도(또는 강도)는 국립 암 연구소(NCI) 유해 사례에 대한 공통 용어 기준(CTCAE), v4.03 및 다음에 따라 평가되었습니다. 등급 1 - 가벼운 부작용; 등급 2 - 중등도 부작용; 등급 3 - 심각하고 바람직하지 않은 부작용; 등급 4 - 생명을 위협하거나 장애가 되는 부작용; 5학년 - 죽음. 연구자는 부작용과 블리나투모맙 사이에 인과관계(즉, 관련, 비관련)가 있는지 결정하기 위해 의학적 판단을 사용했습니다. |
핵심 연구에서 첫 번째 주입 시작부터 마지막 주입 종료 후 30일까지 또는 첫 번째 재치료 주기 주입 시작부터 마지막 재치료 주기 종료 후 30일까지, 치료 기간 중앙값은 28일이었습니다.
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블리나투모맙의 정상 상태 농도
기간: 3일차(주입 시작 후 최소 48시간) 및 8일, 15일 및 22일(정상 상태) 및 29일차 주입 종료(EoI) 및 2, 4 및 8시간에 IV 주입 동안 주기 1 및 2 EoI 후 ≥ 2년.
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Blinatumomab 혈청 농도는 연구의 1상 부분에서만 처음 2개의 치료 주기 동안 모든 환자에서 정량화되었습니다. Blinatumomab 농도는 검증된 생물 검정을 사용하여 정량화되었으며, 정량화의 하한은 50pg/mL였습니다. 정상 상태 혈청 농도(Css)는 IV 주입 시작 후 약 5 반감기인 1일에 추정되었습니다. 보고된 정상 상태 혈청 농도는 주기 1 및 2 동안 수집된 관찰된 농도의 평균입니다. |
3일차(주입 시작 후 최소 48시간) 및 8일, 15일 및 22일(정상 상태) 및 29일차 주입 종료(EoI) 및 2, 4 및 8시간에 IV 주입 동안 주기 1 및 2 EoI 후 ≥ 2년.
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혈액학적 재발까지의 시간(반응 기간)
기간: 데이터 마감일인 2015년 1월 12일까지 중간 관찰 시간은 1상에서 23.5개월, 2상에서 11.5개월이었다.
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혈액학적 재발까지의 시간은 관해 참가자에 대해서만 측정되었으며 참가자가 처음 관해를 달성한 시점부터 처음 문서화된 재발 또는 질병 진행으로 인한 사망까지 측정되었습니다. 기록된 재발(혈액학적 또는 골수외)이 없고 사망하지 않은 참가자는 마지막 골수 평가 또는 관해를 확인하는 마지막 생존 추적 방문 시 검열되었습니다. 혈액학적 재발을 보고하지 않았거나 질병 진행의 임상적 징후를 보이지 않고 사망한 참가자는 사망일에 검열되었습니다. 혈액학적 재발은 기록된 관해 또는 골수외 재발 후 골수에서 모세포의 비율 > 25%로 정의됩니다. 혈액학적 재발까지의 시간은 Kaplan-Meier 방법으로 분석하였고 중앙관찰시간은 역 Kaplan Meier 방법으로 계산하였다. |
데이터 마감일인 2015년 1월 12일까지 중간 관찰 시간은 1상에서 23.5개월, 2상에서 11.5개월이었다.
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전반적인 생존
기간: 데이터 마감일인 2015년 1월 12일까지 중간 관찰 시간은 1상에서 23.5개월, 2상에서 11.6개월이었다.
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전체 생존(OS)은 블리나투모맙의 첫 번째 치료부터 모든 원인으로 인한 사망 또는 마지막 추적 날짜까지 모든 참가자에 대해 측정되었습니다. 죽지 않은 참가자는 마지막으로 기록된 방문 날짜 또는 환자가 마지막으로 살아 있는 것으로 알려진 마지막 접촉 날짜에 검열되었습니다. 사전동의를 철회한 환자에 대해서는 철회일까지의 정보만을 분석하였다. Kaplan-Meier 방법을 사용하여 전체 생존율을 추정했습니다. 역 Kaplan-Meier 방법으로 전체생존기간 중앙값을 계산하였다. |
데이터 마감일인 2015년 1월 12일까지 중간 관찰 시간은 1상에서 23.5개월, 2상에서 11.6개월이었다.
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무재발 생존
기간: 데이터 마감일인 2015년 1월 12일까지 중간 관찰 시간은 1상에서 23.5개월, 2상에서 11.5개월이었다.
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무재발 생존(RFS)은 핵심 연구 동안 완전한 관해를 달성한 참가자에 대해 평가되었으며 참가자가 처음 관해를 달성한 시점부터 처음으로 기록된 재발 또는 모든 원인으로 인한 사망까지 측정되었습니다. 문서화된 재발(혈액학적 또는 골수외)이 없거나 사망하지 않은 참가자는 마지막 골수 평가 또는 관해를 확인하는 마지막 생존 후속 방문 시 검열되었습니다. 무재발생존기간은 Kaplan-Meier 방법을 이용하여 추정하였고 중앙관찰시간은 역 Kaplan-Meier 방법으로 계산하였다. |
데이터 마감일인 2015년 1월 12일까지 중간 관찰 시간은 1상에서 23.5개월, 2상에서 11.5개월이었다.
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블리나투모맙 유도 관해 동안 동종 조혈 줄기 세포 이식을 받은 참가자의 비율
기간: 데이터 마감일인 2015년 1월 12일까지 최대 연구 기간은 1상에서 24개월, 2상에서 15개월이었다.
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처음 두 주기 동안 블리나투모맙 치료로 인해 관해 상태에 있는 동종 조혈모세포이식(HSCT)을 받고 조혈모세포이식 전에 추가 항백혈병 약물을 투여받지 않은 참가자의 비율.
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데이터 마감일인 2015년 1월 12일까지 최대 연구 기간은 1상에서 24개월, 2상에서 15개월이었다.
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Anti-blinatumomab 항체를 개발한 참가자 수
기간: 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 사전 투여; 평균 치료 기간은 28일이었다.
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Blinatumomab에 대한 항체는 전기화학발광(ECL) 기반 분석을 사용하여 검출되었습니다.
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연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 사전 투여; 평균 치료 기간은 28일이었다.
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혈청 사이토카인 피크 수치
기간: 주기 1 및 2 1일(주입 전, 주입 시작 후 2시간 및 6시간), 2일 및 3일.
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면역 이펙터 세포의 활성화는 인터루킨(IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, 종양 괴사 인자-알파(TNF-α) 및 인터페론 감마를 포함한 말초 혈액 사이토카인 수치를 측정하여 모니터링했습니다. IFN-ɣ) 세포 측정 비드 분석을 사용합니다.
분석의 검출 한계(LOD)는 20pg/mL이었고 정량화 하한(LLOQ)은 125pg/mL였습니다.
LOD 미만의 데이터는 10pg/mL로 설정되었고 데이터 < LOQ 및 > LOD는 측정된 대로 보고되었습니다.
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주기 1 및 2 1일(주입 전, 주입 시작 후 2시간 및 6시간), 2일 및 3일.
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Arend von Stackelberg, MD, Charite University, Berlin, Germany
- 연구 의자: Lia Gore, MD, Children's Hospital Denver, USA
간행물 및 유용한 링크
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- MT103-205
- 2010-024264-18 (EudraCT 번호)
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급성 림프구성 백혈병에 대한 임상 시험
-
National Medical Research Center for Therapy and...Stupino Clinical Hospital, Moscow Region State Medical Institution완전한
블리나투모맙에 대한 임상 시험
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Zhejiang University모집하지 않고 적극적으로
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Ho Joon ImSamsung Medical Center; Seoul St. Mary's Hospital; Chonnam National University Hospital; Seoul... 그리고 다른 협력자들모병
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Institute of Hematology & Blood Diseases Hospital...모병
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Novartis Pharmaceuticals아직 모집하지 않음급성 림프구성 백혈병 | 백혈병, 림프구성, 급성, 필라델피아-양성 | 필라델피아 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병