Estudo clínico com Blinatumomabe em pacientes pediátricos e adolescentes com leucemia linfoblástica aguda recidivante/refratária precursora B
Um estudo multicêntrico de fase II de braço único precedido por avaliação de dose para investigar a eficácia, segurança e tolerabilidade do anticorpo BiTE® Blinatumomab (MT103) em pacientes pediátricos e adolescentes com leucemia linfoblástica aguda (ALL) precursora B recidivante/refratária
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
A leucemia linfoblástica aguda infantil (LLA) é um tipo de câncer do sangue e da medula óssea no qual a medula óssea produz muitos linfócitos imaturos anormais.
Blinatumomabe é um construto de anticorpo de cadeia única biespecífico projetado para ligar células B e células T, resultando na ativação de células T e uma resposta de células T citotóxicas contra células que expressam agrupamento de diferenciação (CD)19.
O objetivo deste estudo é investigar a farmacocinética (PK), farmacodinâmica (PD) e segurança de doses crescentes de blinatumomabe em pacientes pediátricos e adolescentes com ALL recidivante/refratária do precursor B, para selecionar uma dose e investigar a eficácia e segurança dessa dose de blinatumomabe na população de pacientes acima mencionada.
A parte da fase 1 do estudo incluiu a avaliação de quatro níveis de dose de blinatumomabe com avaliações PK/PD abrangentes e foi separada em 2 partes:
- Parte da avaliação/escalonamento da dose da fase 1 para definir a dose recomendada da fase 2 de blinatumomabe em pacientes de 2 a 17 anos
- Fase 1 da expansão PK em pacientes <18 anos para avaliar ainda mais PK/PD na dose recomendada de fase 2. Nesta parte, participantes adicionais foram inscritos para garantir que 6 pacientes em cada uma das 2 faixas etárias mais avançadas (2-6 e 7-17 anos) fossem analisados para PK antes do início do recrutamento de bebês < 2 anos de idade.
Na coorte de extensão de fase 2 (fase de eficácia) do estudo, os participantes elegíveis com menos de 18 anos foram inscritos de acordo com um projeto de dois estágios e receberam blinatumomabe no nível de dose recomendado (5/15 μg/m²/dia).
O estudo consistiu em um período de triagem, um período de tratamento e uma visita de fim do estudo principal 30 dias após a última dose da medicação do estudo. Um ciclo de tratamento consistiu em uma infusão intravenosa contínua (cIV) durante 4 semanas, seguida por um intervalo sem tratamento de 2 semanas. Os participantes que atingiram a remissão completa (CR) em 2 ciclos de tratamento podem receber até 3 ciclos de consolidação adicionais de blinatumomabe. Em vez de ciclos de consolidação com blinatumomabe, os participantes poderiam ser retirados do tratamento com blinatumomabe para receber quimioterapia ou TCTH alogênico já no primeiro ciclo, a critério do investigador.
Após o último ciclo de tratamento e a visita do fim do estudo principal, todos os participantes foram acompanhados quanto à eficácia e sobrevivência por até 24 meses após o início do tratamento. Os participantes que sofreram recidiva hematológica de LLA precursora B durante o período de acompanhamento (pelo menos 3 meses após o término do tratamento) tiveram a possibilidade de retratamento com blinatumomabe.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Berlin, Alemanha, 13353
- Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
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Düsseldorf, Alemanha, 40225
- Universitatsklinikum Dusseldorf
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Essen, Alemanha
- Universitätsklinikum Essen
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Frankfurt am Main, Alemanha, 60590
- Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
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Hamburg, Alemanha
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
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Hannover, Alemanha
- Medizinische Hochschule Hannover
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Kiel, Alemanha
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
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München, Alemanha, 80337
- Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
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Tübingen, Alemanha, 72076
- Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
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Würzburg, Alemanha
- Universitätsklinikum Würzburg
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G1X8
- Hospital for Sick Children
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Colorado
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Aurora, Colorado, Estados Unidos, 80045
- Children's Hospital Denver
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
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Missouri
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ST. Louis, Missouri, Estados Unidos
- Washington University
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New York
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New York, New York, Estados Unidos, 10065
- Memorial Sloan Kettering
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, Estados Unidos, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
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Pennsylvania
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Philadelphia, Pennsylvania, Estados Unidos, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
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Tennessee
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Memphis, Tennessee, Estados Unidos, 38105-3678
- St Jude Children's Research Hospital
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75390-9063
- UT Southwestern Medical Center
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Houston, Texas, Estados Unidos, 77030-2399
- Texas Children's Cancer Center/ Baylor
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Utah
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Salt Lake City, Utah, Estados Unidos
- Primary Children's Medical Center
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Washington
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Seattle, Washington, Estados Unidos, 98105
- Seattle Children's Hospital
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Besancon, França, 25030
- (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
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Marseille, França
- Hôpital de la Timone (Enfants)
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Paris Cedex 19, França, 75935
- Hopital Robert Debré (AP-HP)
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Rotterdam, Holanda, 3015 GJ
- Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
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Monza, Itália, 20052
- University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
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Padova, Itália
- Dipartimento della Donna e del Bambino
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Rome, Itália, 00165
- The Bambino Gesù Children's Hospital
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Vienna, Áustria, 1090
- St. Anna Kinderspital
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Evidência morfológica de B-precursor ALL com > 25% de blastos na medula óssea (M3) no início do estudo
- Idade inferior a 18 anos na inscrição
Doença recidivante/refratária:
- Segunda ou posterior recidiva da medula óssea,
- Qualquer recidiva da medula após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT), ou
- Refratário a outros tratamentos: Os pacientes na primeira recidiva devem ter falhado em atingir uma RC após o regime de quimioterapia de reindução padrão completo de pelo menos 4 semanas de duração. Os pacientes que não obtiveram uma primeira remissão devem ter falhado em um regime de indução padrão completo
- Performance status de Karnofsky maior ou igual a 50% para pacientes com mais de 16 anos ou igual a 16 anos e Performance Status de Lansky (LPS) maior ou igual a 50% para pacientes com menos de 16 anos
- Requisitos de função de órgãos: Todos os pacientes devem ter funções renais e hepáticas adequadas
Critério de exclusão:
- Doença do enxerto contra o hospedeiro (GvHD) crônica ativa ou extensa
- Agentes imunossupressores para prevenir ou tratar GvHD dentro de 2 semanas antes do tratamento com blinatumomabe
- Evidência de envolvimento atual do sistema nervoso central (SNC) por ALL (SNC 2, SNC 3) ou envolvimento testicular por ALL
- Histórico de patologia relevante do SNC ou patologia atual relevante do SNC
- História de doença autoimune com potencial envolvimento do SNC ou doença autoimune atual
- Qualquer HSCT dentro de 3 meses antes do tratamento com blinatumomabe
- Quimioterapia do câncer dentro de 2 semanas antes do tratamento com blinatumomabe (exceto para quimioterapia intratecal e/ou terapia de manutenção de baixa dose, como alcaloides da vinca, mercaptopurina, metotrexato, glicocorticóides)
- Toxicidades relacionadas à quimioterapia que não foram resolvidas para menos ou igual ao Grau 2
- Radioterapia dentro de 2 semanas antes do tratamento com blinatumomabe
- Imunoterapia (por ex. rituximabe, alemtuzumabe) dentro de 6 semanas antes do tratamento com blinatumomabe
- Qualquer produto experimental dentro de 4 semanas antes da entrada no estudo
- Tratamento anterior com blinatumomabe
- Infecção grave ativa, qualquer outra doença ou condição médica concomitante que possa ser exacerbada pelo tratamento ou que complique seriamente o cumprimento do protocolo
- Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HbsAg positivo) ou vírus da hepatite C (anti-HCV positivo)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Blinatumomabe
Blinatumomabe foi administrado como uma infusão intravenosa contínua (cIV) a uma taxa de fluxo diária constante durante 4 semanas, seguida por um intervalo sem tratamento de 2 semanas.
As doses variaram entre 5 e 30 µg/m²/dia.
Cada participante recebeu até cinco ciclos de tratamento.
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Administrado por infusão intravenosa contínua
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Fase I: Número de participantes com toxicidades limitantes de dose (DLTs)
Prazo: Ciclo 1, 28 dias
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A dose máxima tolerada (MTD) foi definida como um ou menos de 6 participantes experimentando uma toxicidade limitante da dose (DLT) ou a dose máxima administrada (MAD). Uma toxicidade limitante de dose é qualquer evento adverso de Grau ≥ 3 relacionado ao medicamento do estudo, fadiga de Grau 3, dor de cabeça, insônia, febre, hipotensão ou infecção não foram considerados toxicidades limitantes de dose. Parâmetros laboratoriais de Grau ≥ 3, mas não considerados como clinicamente relevantes e/ou respondendo ao tratamento médico de rotina, trombocitopenia, leucopenia (incluindo neutropenia e linfopenia) e anemia não foram considerados toxicidades limitantes da dose. |
Ciclo 1, 28 dias
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Porcentagem de participantes com remissão completa nos dois primeiros ciclos
Prazo: Ciclos 1 e 2 (12 semanas)
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Avaliações hematológicas foram realizadas a partir de amostras de biópsia de medula óssea. Todas as avaliações hematológicas da medula óssea foram revisadas em um laboratório central. A remissão completa (CR) foi definida como
A remissão completa inclui participantes com recuperação incompleta das contagens sanguíneas periféricas. |
Ciclos 1 e 2 (12 semanas)
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Número de participantes com eventos adversos
Prazo: Desde o início da primeira infusão até 30 dias após o final da última infusão no estudo principal ou desde o início da primeira infusão do ciclo de retratamento até 30 dias após o final do último ciclo de retratamento, a duração mediana do tratamento foi de 28 dias
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A gravidade (ou intensidade) dos eventos adversos (EAs) foi avaliada de acordo com o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.03 e de acordo com o seguinte: Grau 1 - Evento adverso leve; Grau 2 - Evento adverso moderado; Grau 3 - Evento adverso grave e indesejável; Grau 4 - Evento adverso incapacitante ou com risco de vida; Grau 5 - Morte. O investigador usou o julgamento médico para determinar se havia uma relação causal (isto é, relacionada, não relacionada) entre um evento adverso e o blinatumomabe. |
Desde o início da primeira infusão até 30 dias após o final da última infusão no estudo principal ou desde o início da primeira infusão do ciclo de retratamento até 30 dias após o final do último ciclo de retratamento, a duração mediana do tratamento foi de 28 dias
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Concentração em estado estacionário de Blinatumomabe
Prazo: Ciclos 1 e 2 durante a infusão IV no dia 3 (pelo menos 48 horas após o início da infusão) e dias 8, 15 e 22 (estado estacionário) e dia 29 no final da infusão (EoI) e 2, 4 e 8 horas após EoI para idades ≥ 2 anos.
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As concentrações séricas de blinatumomabe foram quantificadas em todos os pacientes durante os 2 primeiros ciclos de tratamento apenas na fase 1 do estudo. As concentrações de blinatumomabe foram quantificadas usando um bioensaio validado, o limite inferior de quantificação foi de 50 pg/mL. A concentração sérica em estado estacionário (Css) foi presumida no dia 1, aproximadamente 5 meias-vidas após o início da infusão IV. A concentração sérica no estado estacionário relatada é a média das concentrações observadas coletadas durante os ciclos 1 e 2. |
Ciclos 1 e 2 durante a infusão IV no dia 3 (pelo menos 48 horas após o início da infusão) e dias 8, 15 e 22 (estado estacionário) e dia 29 no final da infusão (EoI) e 2, 4 e 8 horas após EoI para idades ≥ 2 anos.
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Tempo para recidiva hematológica (duração da resposta)
Prazo: Até à data limite de dados de 12 de janeiro de 2015; o tempo médio de observação foi de 23,5 meses para a fase 1 e 11,5 meses para a fase 2.
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O tempo até a recidiva hematológica foi medido apenas para os participantes em remissão e foi medido a partir do momento em que o participante alcançou a remissão pela primeira vez até a primeira recaída documentada ou morte devido à progressão da doença. Os participantes sem recidiva documentada (hematológica ou extramedular) e que não faleceram foram censurados no momento de sua última avaliação da medula óssea ou de sua última visita de acompanhamento de sobrevivência confirmando a remissão. Os participantes que faleceram sem ter relatado recidiva hematológica ou sem apresentar qualquer sinal clínico de progressão da doença foram censurados na data do óbito. A recidiva hematológica é definida como a proporção de blastos na medula óssea > 25% após remissão documentada ou recidiva extramedular. O tempo até a recidiva hematológica foi analisado pelos métodos de Kaplan-Meier e o tempo médio de observação foi calculado pelo método de Kaplan Meier reverso. |
Até à data limite de dados de 12 de janeiro de 2015; o tempo médio de observação foi de 23,5 meses para a fase 1 e 11,5 meses para a fase 2.
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Sobrevivência geral
Prazo: Até à data limite de dados de 12 de janeiro de 2015; o tempo médio de observação foi de 23,5 meses para a fase 1 e 11,6 meses para a fase 2.
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A sobrevida global (OS) foi medida para todos os participantes desde o primeiro tratamento com blinatumomabe até a morte por qualquer causa ou a data do último acompanhamento. Os participantes que não faleceram foram censurados na data da última visita documentada ou na data do último contato quando se sabia que o paciente estava vivo pela última vez. Para os pacientes que retiraram o consentimento informado, apenas as informações até a data da retirada foram analisadas. A sobrevida global foi estimada usando métodos de Kaplan-Meier. O tempo médio de acompanhamento em relação à sobrevida global foi calculado pelo método reverso de Kaplan-Meier. |
Até à data limite de dados de 12 de janeiro de 2015; o tempo médio de observação foi de 23,5 meses para a fase 1 e 11,6 meses para a fase 2.
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Sobrevivência livre de recaída
Prazo: Até à data limite de dados de 12 de janeiro de 2015; o tempo médio de observação foi de 23,5 meses para a fase 1 e 11,5 meses para a fase 2.
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A sobrevida livre de recaída (RFS) foi avaliada para os participantes que alcançaram uma remissão completa durante o estudo principal e foi medida a partir do momento em que o participante alcançou a remissão pela primeira vez até a primeira recaída documentada ou morte por qualquer causa. Os participantes sem recidiva documentada (hematológica ou extramedular) ou que não faleceram foram censurados no momento de sua última avaliação da medula óssea ou de sua última visita de acompanhamento de sobrevivência confirmando a remissão. A sobrevida livre de recaída foi estimada usando os métodos de Kaplan-Meier e o tempo médio de observação foi calculado pelo método de Kaplan-Meier reverso. |
Até à data limite de dados de 12 de janeiro de 2015; o tempo médio de observação foi de 23,5 meses para a fase 1 e 11,5 meses para a fase 2.
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Porcentagem de participantes que receberam um transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas durante a remissão induzida por Blinatumomabe
Prazo: Até à data limite de dados de 12 de janeiro de 2015; A duração máxima do estudo foi de 24 meses na fase 1 e 15 meses na fase 2.
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A porcentagem de participantes que receberam transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) durante a remissão devido ao tratamento com blinatumomabe durante os primeiros dois ciclos e não receberam mais medicação antileucêmica antes do HSCT.
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Até à data limite de dados de 12 de janeiro de 2015; A duração máxima do estudo foi de 24 meses na fase 1 e 15 meses na fase 2.
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Número de participantes que desenvolveram anticorpos antiblinatumomabe
Prazo: Pré-dose até 30 dias após a última dose da medicação do estudo; a duração mediana do tratamento foi de 28 dias.
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Anticorpos para blinatumomabe foram detectados usando um ensaio baseado em eletroquimioluminescência (ECL).
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Pré-dose até 30 dias após a última dose da medicação do estudo; a duração mediana do tratamento foi de 28 dias.
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Níveis de Pico de Citocinas Séricas
Prazo: Ciclo 1 e 2 dia 1 (antes da infusão, 2 e 6 horas após o início da infusão), dia 2 e dia 3.
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A ativação das células efetoras imunes foi monitorada pela medição dos níveis de citocinas no sangue periférico, incluindo interleucina (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, fator de necrose tumoral-alfa (TNF-α) e interferon gama ( IFN-ɣ) usando ensaios citométricos de esferas.
O limite de detecção do ensaio (LOD) foi de 20 pg/mL e o limite inferior de quantificação (LLOQ) foi de 125 pg/mL.
Os dados abaixo do LOD foram definidos como 10 pg/mL, enquanto os dados < LOQ e > LOD foram relatados como medidos.
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Ciclo 1 e 2 dia 1 (antes da infusão, 2 e 6 horas após o início da infusão), dia 2 e dia 3.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Cadeira de estudo: Arend von Stackelberg, MD, Charite University, Berlin, Germany
- Cadeira de estudo: Lia Gore, MD, Children's Hospital Denver, USA
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- MT103-205
- 2010-024264-18 (Número EudraCT)
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