Klinische studie met blinatumomab bij pediatrische en adolescente patiënten met recidiverende/refractaire precursor B acute lymfoblastische leukemie
Een eenarmige multicenter fase II-studie voorafgegaan door dosisevaluatie om de werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid van het BiTE®-antilichaam Blinatumomab (MT103) te onderzoeken bij pediatrische en adolescente patiënten met recidiverende/refractaire B-precursor acute lymfoblastische leukemie (ALL)
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Acute lymfoblastische leukemie bij kinderen (ALL) is een vorm van kanker van het bloed en het beenmerg waarbij het beenmerg te veel abnormale onrijpe lymfocyten aanmaakt.
Blinatumomab is een bispecifiek enkelketenig antilichaamconstruct dat is ontworpen om B-cellen en T-cellen te koppelen, wat resulteert in T-celactivering en een cytotoxische T-celrespons tegen cellen die cluster van differentiatie (CD)19 tot expressie brengen.
Het doel van deze studie is het onderzoeken van de farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en veiligheid van stijgende doses blinatumomab bij pediatrische en adolescente patiënten met recidiverende/refractaire B-precursor ALL, om een dosis te selecteren en om de werkzaamheid en veiligheid te onderzoeken. van die dosis blinatumomab in de bovengenoemde patiëntenpopulatie.
Het fase 1-deel van het onderzoek omvatte de evaluatie van vier dosisniveaus van blinatumomab met uitgebreide PK/PD-beoordelingen en was verdeeld in 2 delen:
- Fase 1-dosisevaluatie/-escalatiedeel om de aanbevolen fase 2-dosis blinatumomab te bepalen bij patiënten van 2 tot 17 jaar
- Fase 1 PK-uitbreidingsgedeelte bij patiënten < 18 jaar om PK/PD verder te beoordelen bij de aanbevolen fase 2-dosis. In dit deel werden extra deelnemers ingeschreven om ervoor te zorgen dat 6 patiënten in elk van de 2 oudere leeftijdsgroepen (2-6 en 7-17 jaar) werden geanalyseerd op PK voordat recrutering van zuigelingen < 2 jaar begon.
In het fase 2-extensiecohort (werkzaamheidsfase) van de studie werden in aanmerking komende deelnemers jonger dan 18 jaar ingeschreven volgens een tweefasenontwerp en kregen ze blinatumomab in de aanbevolen dosis (5/15 μg/m²/dag).
De studie bestond uit een screeningperiode, een behandelingsperiode en een bezoek aan het einde van de kernstudie 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie. Een behandelingscyclus bestond uit een continu intraveneus (cIV) infuus gedurende 4 weken gevolgd door een behandelingsvrij interval van 2 weken. Deelnemers die volledige remissie (CR) bereikten binnen 2 behandelingscycli, konden maximaal 3 aanvullende consolidatiecycli van blinatumomab krijgen. In plaats van consolidatiecycli met blinatumomab, konden deelnemers al in de eerste cyclus worden teruggetrokken uit de behandeling met blinatumomab om chemotherapie of allogene HSCT te krijgen, naar goeddunken van de onderzoeker.
Na de laatste behandelingscyclus en het bezoek aan het einde van de kernstudie werden alle deelnemers tot 24 maanden na het begin van de behandeling gevolgd op werkzaamheid en overleving. Deelnemers die een hematologische recidief van B-precursor ALL kregen tijdens hun follow-upperiode (minstens 3 maanden na voltooiing van de behandeling) hadden de mogelijkheid voor herbehandeling met blinatumomab.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Canada, M5G1X8
- Hospital for Sick Children
-
-
-
-
-
Berlin, Duitsland, 13353
- Charité Campus Virchow Klinikum, Otto-Heubner-Centrum (OHC) für Kinder- und Jugendmedizin
-
Düsseldorf, Duitsland, 40225
- Universitätsklinikum Düsseldorf
-
Essen, Duitsland
- Universitätsklinikum Essen
-
Frankfurt am Main, Duitsland, 60590
- Klinikum der Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt/Main
-
Hamburg, Duitsland
- Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
-
Hannover, Duitsland
- Medizinische Hochschule Hannover
-
Kiel, Duitsland
- Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Kiel
-
München, Duitsland, 80337
- Klinikum der Universität München, Dr. von Haunersches Kinderspital
-
Tübingen, Duitsland, 72076
- Universitätsklinik für Kinder- und Jugendmedizin Tübingen
-
Würzburg, Duitsland
- Universitätsklinikum Würzburg
-
-
-
-
-
Besancon, Frankrijk, 25030
- (CHU Besancon) Hopital Saint-Jaques
-
Marseille, Frankrijk
- Hôpital de la Timone (Enfants)
-
Paris Cedex 19, Frankrijk, 75935
- Hôpital Robert Debré (AP-HP)
-
-
-
-
-
Monza, Italië, 20052
- University of Milano-Bicocca, Hospital San Gerardo
-
Padova, Italië
- Dipartimento della Donna e del Bambino
-
Rome, Italië, 00165
- The Bambino Gesù Children's Hospital
-
-
-
-
-
Rotterdam, Nederland, 3015 GJ
- Erasmus MC, Sophia Children's Hospital
-
-
-
-
-
Vienna, Oostenrijk, 1090
- St. Anna Kinderspital
-
-
-
-
Colorado
-
Aurora, Colorado, Verenigde Staten, 80045
- Children's Hospital Denver
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30322
- Children's Healthcare of Atlanta at Egleston
-
-
Missouri
-
ST. Louis, Missouri, Verenigde Staten
- Washington University
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10065
- Memorial Sloan Kettering
-
-
Ohio
-
Cincinnati, Ohio, Verenigde Staten, 45229
- Cincinnati Children's Hospital Medical Center
-
-
Pennsylvania
-
Philadelphia, Pennsylvania, Verenigde Staten, 19104
- Children's Hospital of Philadelphia
-
-
Tennessee
-
Memphis, Tennessee, Verenigde Staten, 38105-3678
- St Jude Children's Research Hospital
-
-
Texas
-
Dallas, Texas, Verenigde Staten, 75390-9063
- UT Southwestern Medical Center
-
Houston, Texas, Verenigde Staten, 77030-2399
- Texas Children's Cancer Center/ Baylor
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Verenigde Staten
- Primary Children's Medical Center
-
-
Washington
-
Seattle, Washington, Verenigde Staten, 98105
- Seattle Children's Hospital
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Morfologisch bewijs van B-precursor ALL met > 25% blasten in het beenmerg (M3) bij inschrijving in het onderzoek
- Leeftijd jonger dan 18 jaar bij inschrijving
Recidiverende/refractaire ziekte:
- Tweede of latere beenmergterugval,
- Elke mergterugval na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT), of
- Ongevoelig voor andere behandelingen: Patiënten met een eerste recidief moeten geen CR hebben bereikt na een volledig standaard reïnductiechemotherapieregime van ten minste 4 weken. Patiënten die geen eerste remissie hebben bereikt, moeten een volledig standaard inductieregime hebben gefaald
- Karnofsky-prestatiestatus van meer dan of gelijk aan 50% voor patiënten ouder dan of gelijk aan 16 jaar en Lansky-prestatiestatus (LPS) van meer dan of gelijk aan 50% voor patiënten jonger dan 16 jaar
- Vereisten voor orgaanfuncties: Alle patiënten moeten een adequate nier- en leverfunctie hebben
Uitsluitingscriteria:
- Actieve acute of uitgebreide chronische graft-versus-hostziekte (GvHD)
- Immunosuppressiva om GvHD te voorkomen of te behandelen binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling met blinatumomab
- Bewijs voor huidige betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door ALL (CNS 2, CNS 3) of testiculaire betrokkenheid door ALL
- Geschiedenis van relevante CZS-pathologie of huidige relevante CZS-pathologie
- Geschiedenis van auto-immuunziekte met mogelijke CZS-betrokkenheid of huidige auto-immuunziekte
- Elke HSCT binnen 3 maanden voorafgaand aan de behandeling met blinatumomab
- Kankerchemotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling met blinatumomab (behalve intrathecale chemotherapie en/of lage dosis onderhoudstherapie zoals vinca-alkaloïden, mercaptopurine, methotrexaat, glucocorticoïden)
- Chemotherapie-gerelateerde toxiciteiten die niet zijn verdwenen tot minder dan of gelijk aan Graad 2
- Radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de behandeling met blinatumomab
- Immunotherapie (bijv. rituximab, alemtuzumab) binnen 6 weken voorafgaand aan de behandeling met blinatumomab
- Elk onderzoeksproduct binnen 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek
- Eerdere behandeling met blinatumomab
- Actieve ernstige infectie, elke andere gelijktijdige ziekte of medische aandoening die kan worden verergerd door de behandeling of die de naleving van het protocol ernstig zou bemoeilijken
- Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of chronische infectie met hepatitis B-virus (HbsAg-positief) of hepatitis C-virus (anti-HCV-positief)
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Blinatumomab
Blinatumomab werd toegediend als een continu intraveneus (cIV) infuus met een constant dagelijks debiet gedurende 4 weken, gevolgd door een behandelingsvrij interval van 2 weken.
Doses varieerden van 5 tot 30 µg/m²/dag.
Elke deelnemer kreeg maximaal vijf behandelingscycli.
|
Toegediend via continue intraveneuze infusie
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Fase I: aantal deelnemers met dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's)
Tijdsspanne: Cyclus 1, 28 dagen
|
De maximaal getolereerde dosis (MTD) werd gedefinieerd als een of minder van de 6 deelnemers die een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) of de maximaal toegediende dosis (MAD) ervoeren. Een dosisbeperkende toxiciteit is elke graad ≥ 3 bijwerking gerelateerd aan het onderzoeksgeneesmiddel. Graad 3 vermoeidheid, hoofdpijn, slapeloosheid, koorts, hypotensie of infectie werden niet beschouwd als dosisbeperkende toxiciteiten. Laboratoriumparameters van Graad ≥ 3 maar niet als klinisch relevant beschouwd en/of reagerend op routinematig medisch beheer, trombocytopenie, leukopenie (waaronder neutropenie en lymfopenie) en anemie werden niet beschouwd als dosisbeperkende toxiciteiten. |
Cyclus 1, 28 dagen
|
|
Percentage deelnemers met volledige remissie in de eerste twee cycli
Tijdsspanne: Cyclus 1 en 2 (12 weken)
|
Hematologische beoordelingen werden uitgevoerd op basis van beenmergbiopsiemonsters. Alle hematologische beoordelingen van het beenmerg werden beoordeeld in een centraal laboratorium. Volledige remissie (CR) werd gedefinieerd als
Volledige remissie omvat deelnemers met onvolledig herstel van perifere bloedtellingen. |
Cyclus 1 en 2 (12 weken)
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Aantal deelnemers met bijwerkingen
Tijdsspanne: Vanaf het begin van de eerste infusie tot 30 dagen na het einde van het laatste infuus in het kernonderzoek of vanaf het begin van de eerste herbehandelingscyclus infusie tot 30 dagen na het einde van de laatste herbehandelingscyclus, was de mediane behandelingsduur 28 dagen
|
De ernst (of intensiteit) van bijwerkingen (AE's) werd beoordeeld volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), v4.03 van het National Cancer Institute (NCI) en volgens het volgende: Graad 1 - Milde bijwerking; Graad 2 - Matige bijwerking; Graad 3 - Ernstige en ongewenste bijwerking; Graad 4 - Levensbedreigende of invaliderende bijwerking; Graad 5 - Dood. De onderzoeker gebruikte medisch oordeel om te bepalen of er een oorzakelijk verband (dwz gerelateerd, niet gerelateerd) was tussen een bijwerking en blinatumomab. |
Vanaf het begin van de eerste infusie tot 30 dagen na het einde van het laatste infuus in het kernonderzoek of vanaf het begin van de eerste herbehandelingscyclus infusie tot 30 dagen na het einde van de laatste herbehandelingscyclus, was de mediane behandelingsduur 28 dagen
|
|
Steady-state concentratie van blinatumomab
Tijdsspanne: Cyclus 1 en 2 tijdens de IV-infusie op dag 3 (minstens 48 uur na start van de infusie) en dagen 8, 15 en 22 (steady state) en dag 29 aan het einde van de infusie (EoI) en 2, 4 en 8 uur na EoI voor leeftijden ≥ 2 jaar.
|
De serumconcentraties van blinatumomab werden gekwantificeerd bij alle patiënten tijdens de eerste 2 behandelingscycli, alleen in het fase 1-deel van het onderzoek. Blinatumomab-concentraties werden gekwantificeerd met behulp van een gevalideerde bioassay, de ondergrens voor kwantificering was 50 pg/ml. Steady state serumconcentratie (Css) werd verondersteld op dag 1, ongeveer 5 halfwaardetijden na de start van de IV-infusie. De gerapporteerde steady-state serumconcentratie is het gemiddelde van de waargenomen concentraties verzameld na cyclus 1 en 2. |
Cyclus 1 en 2 tijdens de IV-infusie op dag 3 (minstens 48 uur na start van de infusie) en dagen 8, 15 en 22 (steady state) en dag 29 aan het einde van de infusie (EoI) en 2, 4 en 8 uur na EoI voor leeftijden ≥ 2 jaar.
|
|
Tijd tot hematologische terugval (duur van respons)
Tijdsspanne: Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 12 januari 2015; de mediane observatietijd was 23,5 maanden voor fase 1 en 11,5 maanden voor fase 2.
|
De tijd tot hematologische terugval werd alleen gemeten voor deelnemers in remissie en werd gemeten vanaf het moment dat de deelnemer voor het eerst remissie bereikte tot de eerste gedocumenteerde terugval of overlijden als gevolg van ziekteprogressie. Deelnemers zonder een gedocumenteerde terugval (hematologisch of extramedullair) en die niet stierven, werden gecensureerd op het moment van hun laatste beenmergonderzoek of hun laatste overlevingsbezoek ter bevestiging van remissie. Deelnemers die stierven zonder hematologische terugval te hebben gemeld of zonder enig klinisch teken van ziekteprogressie te vertonen, werden gecensureerd op hun overlijdensdatum. Hematologische terugval wordt gedefinieerd als het percentage blasten in het beenmerg > 25% na gedocumenteerde remissie of extramedullaire terugval. Tijd tot hematologische terugval werd geanalyseerd met Kaplan-Meier-methoden en de mediane observatietijd werd berekend met de omgekeerde Kaplan-Meier-methode. |
Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 12 januari 2015; de mediane observatietijd was 23,5 maanden voor fase 1 en 11,5 maanden voor fase 2.
|
|
Algemeen overleven
Tijdsspanne: Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 12 januari 2015; de mediane observatietijd was 23,5 maanden voor fase 1 en 11,6 maanden voor fase 2.
|
Totale overleving (OS) werd gemeten voor alle deelnemers vanaf de eerste behandeling met blinatumomab tot overlijden door welke oorzaak dan ook of de datum van de laatste follow-up. Deelnemers die niet stierven, werden gecensureerd op de laatste gedocumenteerde bezoekdatum of de datum van het laatste contact toen de patiënt voor het laatst in leven was. Voor patiënten die hun geïnformeerde toestemming introkken, werd alleen informatie tot de datum van intrekking geanalyseerd. De totale overleving werd geschat met behulp van Kaplan-Meier-methoden. De mediane follow-uptijd met betrekking tot de totale overleving werd berekend met de omgekeerde Kaplan-Meier-methode. |
Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 12 januari 2015; de mediane observatietijd was 23,5 maanden voor fase 1 en 11,6 maanden voor fase 2.
|
|
Overleven zonder terugval
Tijdsspanne: Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 12 januari 2015; de mediane observatietijd was 23,5 maanden voor fase 1 en 11,5 maanden voor fase 2.
|
Terugvalvrije overleving (RFS) werd beoordeeld voor deelnemers die een volledige remissie bereikten tijdens de kernstudie en werd gemeten vanaf het moment dat de deelnemer voor het eerst remissie bereikte tot de eerste gedocumenteerde terugval of overlijden door welke oorzaak dan ook. Deelnemers zonder een gedocumenteerde terugval (hematologisch of extramedullair) of die niet stierven, werden gecensureerd op het moment van hun laatste beenmergonderzoek of hun laatste overlevingsbezoek ter bevestiging van remissie. Terugvalvrije overleving werd geschat met behulp van Kaplan-Meier-methoden en de mediane observatietijd werd berekend met de omgekeerde Kaplan-Meier-methode. |
Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 12 januari 2015; de mediane observatietijd was 23,5 maanden voor fase 1 en 11,5 maanden voor fase 2.
|
|
Percentage deelnemers dat een allogene hematopoëtische stamceltransplantatie heeft ondergaan tijdens door blinatumomab geïnduceerde remissie
Tijdsspanne: Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 12 januari 2015; De maximale studieduur was 24 maanden in fase 1 en 15 maanden in fase 2.
|
Het percentage deelnemers dat allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) onderging terwijl ze in remissie waren vanwege behandeling met blinatumomab tijdens de eerste twee cycli, en die geen verdere antileukemiemedicatie kregen vóór HSCT.
|
Tot de afsluitdatum van de gegevensinzending van 12 januari 2015; De maximale studieduur was 24 maanden in fase 1 en 15 maanden in fase 2.
|
|
Aantal deelnemers dat anti-blinatumomab-antilichamen heeft ontwikkeld
Tijdsspanne: Voordosering tot 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie; de mediane behandelingsduur was 28 dagen.
|
Antilichamen tegen blinatumomab werden gedetecteerd met behulp van een op elektrochemiluminescentie (ECL) gebaseerde assay.
|
Voordosering tot 30 dagen na de laatste dosis studiemedicatie; de mediane behandelingsduur was 28 dagen.
|
|
Serum cytokine piekniveaus
Tijdsspanne: Cyclus 1 en 2 dag 1 (vóór infusie, 2 en 6 uur na start van de infusie), dag 2 en dag 3.
|
De activatie van immuuneffectorcellen werd gecontroleerd door de meting van cytokineniveaus in het perifere bloed, waaronder interleukine (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-10, tumornecrosefactor-alfa (TNF-α) en interferon-gamma ( IFN-ɣ) met behulp van cytometrische kraalassays.
De detectielimiet van de assay (LOD) was 20 pg/ml en de ondergrens van kwantificering (LLOQ) was 125 pg/ml.
Gegevens onder LOD werden ingesteld op 10 pg/ml terwijl gegevens < LOQ en > LOD werden gerapporteerd als gemeten.
|
Cyclus 1 en 2 dag 1 (vóór infusie, 2 en 6 uur na start van de infusie), dag 2 en dag 3.
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Studie stoel: Arend von Stackelberg, MD, Charite University, Berlin, Germany
- Studie stoel: Lia Gore, MD, Children's Hospital Denver, USA
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Schatting)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Schatting)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Trefwoorden
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- MT103-205
- 2010-024264-18 (EudraCT-nummer)
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .