中枢性疼痛処理に対するハイパーレキシアに関連するグリシン遺伝子の変異の影響

バックグラウンド

遺伝性驚愕疾患または硬直児症候群としても知られるハイパーレキプレシアは、予期しない聴覚、体性感覚および視覚刺激に対する誇張された持続的驚愕反応および新生児の筋緊張亢進を特徴とするまれな神経遺伝学的非てんかん性障害です。 驚愕反応と全身の筋肉のこわばりはどちらも、生後数か月の間に徐々に治まります。 病的な驚愕反応は大人になっても残ることがあり、その結果、無防備な転倒や怪我を引き起こします。

遺伝性ハイパーレキプレシアは70の家系で確認されており、それらのほとんどは主要な形態によって特徴付けられています. まれな家系ではマイナーな形態が時折発生することが報告されていますが、その存在は臨床的に検出されないままである可​​能性があります。

主要な形態のハイパーレキシアの臨床診断には、次の 3 つの必須の特徴が必要です。

1. 出生後の全身のこわばりは生後数年で正常化する
2. 出生時から存在し、生涯続く予想外の刺激、特に聴覚への過度の驚愕
3. 数秒間持続する驚愕反射後の全身硬直 5 つの遺伝子がハイパーエクプレキシアに関連しており、この疾患は、抑制性シナプス後グリシン受容体 GLRA1 および GLRB の異なるサブユニットをコードする遺伝子の突然変異によって引き起こされます。 さらに、シナプス前グリシン トランスポーター遺伝子 (SLC6A5) の欠陥は、最近、人間の過反射症で確認されました。 グリシン作動性クラスタリング分子であるジェフィリンをコードする GPHN と、コリビスチンをコードする X 連鎖遺伝子 ARHGEF9 は、それぞれ、過失プレキシアの 1 つの既知の症例と関連しています。

グリシン受容体は、五量体リガンド依存性イオンチャネルファミリーのメンバーです。 受容体は、膜に埋め込まれたタンパク質であり、一体型の Cl- 選択的ポアを含んでいます。 グリシン受容体は、網膜、脊髄、および脳幹における抑制性神経伝達の主要な決定因子です。

脊髄後角の抑制性シナプス伝達は、GABA とグリシンを主要な高速神経伝達物質として使用します。 どちらも Cl- チャネルを開き、シナプス後過分極を誘発し、ニューロンの樹状突起での興奮電位の伝播を阻害します。 免疫蛍光研究により、長年にわたる痛みのゲート制御理論に起因する部位である後角に豊富なグリシン作動性神経支配が明らかになりました。 このモデルによると、浅脊髄後角の抑制性 GABA 作動性およびグリシン作動性介在ニューロンは、末梢から脳への痛みの伝達の制御における重要な要素です。 このモデルは、シナプス GABA 作動性およびグリシン作動性抑制が無傷のままである限り、痛みのない刺激は痛みを感じないと述べています。

後角におけるGABA作動性および/またはグリシン作動性神経伝達の薬理学的遮断は、炎症性および神経因性疼痛の多くの症状を模倣します。 さらに、実験的な痛みの動物モデルでは、後角のシナプス抑制が失われます。 これをヒトで実験的に証明することは困難ですが、侵害受容の長期増強に関する研究では、後角の抑制性介在ニューロンの喪失が患者の慢性疼痛の発症に関与している可能性があることが示唆されています。

目的

この研究の目的は、グリシン作動系の症候性変異が中枢性疼痛処理に影響を与えるかどうかをヒトで初めて評価することです。 肯定的な結果は、疼痛調節におけるグリシン作動系の重要な役割を示唆するものであり、したがって、ヒトの疼痛症候群の薬理学的調節のさらなる発展を刺激するでしょう.

メソッド

連続過失プレキシア患者および性別および年齢が一致した健康なボランティアのグループにおける疼痛閾値の設計評価。

対象 導入部で引用した 5 つの変異のいずれかを持つ連続した患者をテストします。 患者は、参加に対して 150 スイス フランの補償と、旅費の払い戻しを受け取ります。

23人のハイパーレキシア患者が募集されます。 これらの患者のテストが完了すると、45 人の健康な年齢と性別が一致したコントロールが登録されます。

安全上の理由から、GABA作動薬（主にクロナゼパム）による治療は中止されません。

痛みのテスト:

圧痛検出閾値（主要アウトカム） 単一皮膚に対する電気的疼痛検出閾値と、反復電気刺激に対する一時的総和 熱および冷痛の検出、条件付き疼痛調節