Effecten van mutaties van het glycine-gen geassocieerd met hyperekplexie op centrale pijnverwerking

Achtergrond

Hyperekplexie, ook bekend als erfelijke schrikziekte of stiff-babysyndroom, is een zeldzame neurogenetische niet-epileptische aandoening die wordt gekenmerkt door een overdreven aanhoudende schrikreactie en neonatale hypertonie op onverwachte auditieve, somatosensorische en visuele stimuli. Schrikreacties en gegeneraliseerde spierstijfheid nemen beide geleidelijk af tijdens de eerste levensmaanden. Pathologische schrikreacties kunnen de hele volwassenheid aanhouden, wat kan leiden tot onbeschermde valpartijen en verwondingen.

Erfelijke hyperekplexie is geïdentificeerd in 70 stambomen, waarvan de meeste worden gekenmerkt door de hoofdvorm. Een incidenteel voorkomen van de minderjarige vorm werd beschreven in zeldzame families, maar de aanwezigheid ervan kan klinisch onopgemerkt blijven.

De klinische diagnose van de belangrijkste vorm van hyperekplexie heeft drie verplichte kenmerken nodig:

1. Gegeneraliseerde stijfheid na de geboorte normaliseert tijdens de eerste levensjaren
2. Overmatig schrikken voor een onverwachte stimulus, met name auditief, aanwezig vanaf de geboorte en gedurende het hele leven
3. Gegeneraliseerde stijfheid na een schrikreflex die enkele seconden aanhoudt Vijf genen zijn geassocieerd met hyperekplexie, de ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in de genen die coderen voor verschillende subeenheden van de remmende postsynaptische glycinereceptoren GLRA1 en GLRB. Bovendien zijn onlangs defecten in het presynaptische glycinetransportergen (SLC6A5) geïdentificeerd bij menselijke hyperekplexie. GPHN, dat codeert voor het glycinerge clustermolecuul gephyrine, en ARHGEF9, een X-gebonden gen dat codeert voor collybistin, zijn elk geassocieerd met één bekend geval van hyperekplexie.

De glycinereceptor is een lid van de familie van pentamere ligand-gated ionenkanalen. De receptor is een membraan-ingebed eiwit dat een integrale Cl-selectieve porie bevat. De glycinereceptor is de belangrijkste determinant van remmende neurotransmissie in het netvlies, het ruggenmerg en de hersenstam.

Remmende synaptische transmissie in de dorsale hoorn van het ruggenmerg gebruikt GABA en glycine als hun belangrijkste snelle neurotransmitters. Beiden openen de Cl--kanalen, die postsynaptische hyperpolarisatie induceren en de voortplanting van prikkelende potentialen op dendrieten van neuronen belemmeren. Immunofluorescentie-onderzoeken hebben overvloedige glycinergische innervaties in de dorsale hoorn onthuld, een plaats die wordt toegeschreven aan de al lang bestaande gate control-theorie van pijn. Volgens dit model zijn remmende GABAergische en glycinerge interneuronen in de oppervlakkige spinale dorsale hoorn sleutelcomponenten bij de controle van pijnoverdracht van de periferie naar de hersenen. Het model stelt dat een niet-pijnlijke stimulatie als niet-pijnlijk wordt ervaren zolang de synaptische GABAergische en glycinerge remming intact blijft.

Farmacologische blokkade van GABAergische en/of glycinerge neurotransmissie in de dorsale hoorn bootst vele symptomen van inflammatoire en neuropathische pijn na. Bovendien treedt een verlies van synaptische remming in de dorsale hoorn op in diermodellen van experimentele pijn. Dit is moeilijk experimenteel te bewijzen bij mensen, hoewel studies naar nociceptieve langetermijnpotentiëring suggereren dat het verlies van remmende interneuronen in de dorsale hoorn een rol kan spelen bij de ontwikkeling van chronische pijn bij patiënten.

Doelstelling

Het doel van deze studie is om voor het eerst bij mensen te evalueren of symptomatische mutaties in het glycinerge systeem de centrale pijnverwerking beïnvloeden. Positieve resultaten zouden wijzen op een belangrijke rol van het glycinerge systeem bij pijnmodulatie en zouden daarom verdere ontwikkelingen voor de farmacologische modulatie van pijnsyndromen bij de mens stimuleren.

methoden

Ontwerp Beoordeling van pijndrempels bij opeenvolgende hyperekplexiepatiënten en een groep gezonde vrijwilligers van geslacht en leeftijd.

Proefpersonen We gaan achtereenvolgens patiënten testen met één van de vijf in de inleiding genoemde mutaties. Patiënten krijgen een vergoeding van 150 Zwitserse frank voor hun deelname, plus reiskostenvergoeding.

Er zullen 23 hyperekplexiepatiënten worden aangeworven. Zodra het testen van deze patiënten is voltooid, zullen 45 gezonde leeftijds- en geslachtsgematchte controles worden ingeschreven.

Behandeling met een GABA-agonist (voornamelijk clonazepam) wordt om veiligheidsredenen niet stopgezet.

Pijn testen:

Detectiedrempel voor drukpijn (primair resultaat) Detectiedrempel voor elektrische pijn tot enkelvoudige huid- en temporele optelling tot herhaalde elektrische stimulatie Warmte- en koudepijndetectie, geconditioneerde pijnmodulatie