Hyperekplexia와 관련된 Glycine 유전자의 돌연변이가 중추 통증 처리에 미치는 영향
연구 개요
상세 설명
배경
유전성 놀람병 또는 뻣뻣한 아기 증후군으로도 알려진 고산혈증은 예상치 못한 청각, 체성 감각 및 시각 자극에 대한 과장된 지속적인 놀람 반응과 신생아의 과긴장을 특징으로 하는 희귀한 신경유전성 비간질성 장애입니다. 놀람 반응과 일반화된 근육 경직은 둘 다 생후 첫 달 동안 점차적으로 가라앉습니다. 병리학적 놀람 반응은 성인기 내내 남아 보호되지 않은 낙상과 부상을 초래할 수 있습니다.
유전성 과혈전증은 70개의 가계에서 확인되었으며, 대부분이 주요 형태를 특징으로 합니다. 마이너 형태의 일부 가끔 발생은 드문 가족에서 설명되었지만 그 존재는 임상적으로 감지되지 않은 상태로 남아 있을 수 있습니다.
주요 형태의 고혈전증의 임상 진단에는 세 가지 필수 기능이 필요합니다.
- 생후 1년 동안 정상화되는 출생 후 일반화된 경직
- 예상치 못한 자극, 특히 청각에 대한 과도한 놀람, 태어날 때부터 나타나 평생 동안 지속됨
- 몇 초 동안 지속되는 놀람 반사 후 일반화된 경직 5개의 유전자가 과다절제증과 관련이 있으며, 이 질병은 억제성 시냅스후 글리신 수용체 GLRA1 및 GLRB의 서로 다른 서브유닛을 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생합니다. 추가적으로 presynaptic glycine transporter 유전자(SLC6A5)의 결함이 최근에 인간의 hyperekplexia에서 확인되었습니다. glycinergic clustering molecule gephyrin을 암호화하는 GPHN과 collybistin을 암호화하는 X-linked gene인 ARHGEF9는 각각 하나의 알려진 hyperekplexia 사례와 관련이 있습니다.
글리신 수용체는 pentameric ligand-gated ion channel family의 구성원입니다. 수용체는 완전한 Cl- 선택적 기공을 포함하는 막 내장 단백질입니다. 글리신 수용체는 망막, 척수 및 뇌간에서 억제성 신경 전달의 주요 결정 인자입니다.
척수 후각의 억제 시냅스 전달은 GABA와 글리신을 주요 빠른 신경 전달 물질로 사용합니다. 둘 다 Cl-채널을 열어 시냅스 후 과분극을 유도하고 뉴런의 수상돌기에서 흥분 전위의 전파를 손상시킵니다. Immunofluorescence 연구는 통증의 오랜 게이트 제어 이론에 기인한 부위인 후각에서 풍부한 글리신성 신경분포를 밝혀냈습니다. 이 모델에 따르면 표면 척수 후각의 억제성 GABAergic 및 glycinergic interneurons는 말초에서 뇌로 통증 전달을 제어하는 핵심 구성 요소입니다. 이 모델은 시냅스 GABAergic 및 glycinergic 억제가 그대로 유지되는 한 고통스럽지 않은 자극이 고통스럽지 않은 것처럼 느껴진다고 말합니다.
후각에서 GABAergic 및/또는 glycinergic 신경 전달의 약리학적 차단은 염증 및 신경 병증 통증의 많은 증상을 모방합니다. 또한 실험적 통증의 동물 모델에서 등쪽 뿔의 시냅스 억제 손실이 발생합니다. 이것은 인간에서 실험적으로 증명하기 어렵지만 통각수용 장기 강화에 대한 연구는 후각에서 억제성 중간뉴런의 손실이 환자의 만성 통증 발달에 역할을 할 수 있음을 시사합니다.
목적
이 연구의 목적은 글리시네작동계의 증상적 돌연변이가 중추 통증 처리에 영향을 미치는지 여부를 인간에서 처음으로 평가하는 것입니다. 긍정적인 결과는 통증 조절에서 글리신성 시스템의 중요한 역할을 암시하며 따라서 인간 통증 증후군의 약리학적 조절을 위한 추가 개발을 자극할 것입니다.
행동 양식
연속적인 고혈전증 환자와 성별 및 연령이 일치하는 건강한 지원자 그룹의 통증 역치에 대한 설계 평가.
피험자 서론에서 인용한 다섯 가지 돌연변이 중 하나를 가진 연속적인 환자를 테스트할 것입니다. 환자는 참여에 대해 150 스위스 프랑의 보상과 여행 경비 상환을 받게 됩니다.
23명의 고혈압 환자를 모집합니다. 이들 환자에 대한 테스트가 완료되면 45명의 건강한 연령 및 성별 일치 대조군이 등록됩니다.
GABA 작용제(주로 clonazepam)를 사용한 치료는 안전상의 이유로 중단되지 않습니다.
통증 테스트:
욕창 감지 역치(1차 결과) 단일 피부에 대한 전기 통증 감지 역치 및 반복된 전기 자극에 대한 시간 합산 열 및 냉 통증 감지, 조절된 통증 조절
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 해당 없음
연락처 및 위치
연구 장소
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Bern, 스위스, 3010
- Dep. of Anesthesia and Pain medicine, Bern University Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 고혈압
- GLRA1
- GLRB
- SCLA5
- GPHN
- 게피린
- ARHGEF9
제외 기준
- 7세 미만
- 임신
- 모유 수유
- 진행 중인 약물
- 인지 장애
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 1
유전적 돌연변이가 있는 환자와 건강한 지원자를 비교하는 설정에서 PI의 눈가림은 동료의 상당한 증가를 요구할 것입니다(즉, 모집, 연령 및 성별이 일치하는 지원자 선택), 맹검을 선택하지 않은 이유. 영향을 받은 환자는 23명의 고혈당증 환자에 대한 테스트를 완료한 후 모집된 연령 및 성별 일치 지원자와 비교됩니다. |
테스트는 건강한 지원자와 글리신 채널에 돌연변이가 있는 환자에 대해 동일합니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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KPA로 측정된 욕창 감지 임계값, 두 번째 발가락의 치수 중앙에 적용된 전자 압력 algometer로 측정
기간: 자극 시작 후 0~33초 이내
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통증 감지 임계값은 두 번째 발가락의 치수 중앙에 적용된 전자 압력 algometer로 측정됩니다.
프로브의 표면적은 1cm2입니다.
압력은 30kPa/s의 속도로 0에서 최대 압력 1000kPa까지 증가합니다.
통증 감지 역치는 압력 감각이 통증으로 바뀌는 지점으로 정의됩니다.
피험자는 이러한 지점에 도달하면 버튼을 누르도록 지시받습니다.
algometer는 버튼을 누르는 압력 강도를 표시합니다.
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자극 시작 후 0~33초 이내
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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대퇴이두근과 대퇴직근에서 근전도 검사로 측정한 전기 통증 반사
기간: 자극 시작 후 50~150ms 이내
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전기 자극에 대한 근전도(EMG) 반사 반응은 대퇴이두근과 대퇴직근(Ag/AgCl-전극)의 중간에서 기록됩니다.
25ms, train-of-five, 1ms, 구형파 임펄스(단일 자극으로 인식됨)가 전달됩니다.
전류 강도는 1mA 단계에서 1mA에서 다음까지 증가합니다. 1) 자극 후 50-150ms 간격에서 최소 10ms 동안 진폭이 20mV를 초과하는 대퇴 이두근 반사가 감지됩니다(단일 자극 반사 한계점); 및 2) 통증 감각이 유발될 것이다(단일 자극 통증 역치).
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자극 시작 후 50~150ms 이내
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섭씨 열극으로 측정한 온열 및 냉통 감지 임계값
기간: 자극 시작 후 0~14초 이내
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열극이 피부에 적용될 것입니다.
Thermode의 온도는 1.5ºC/s의 속도로 30ºC에서 최대 50.5ºC까지 지속적으로 증가합니다.
통증 감지 임계값은 압력 자극에 대해 정의됩니다.
피험자는 이 지점에 도달하면 버튼을 누르도록 지시받습니다.
저온 자극의 경우 열전극의 온도는 1.5ºC/초의 속도로 30ºC에서 최소 0ºC까지 지속적으로 감소합니다.
통증 감지 임계값은 압력 자극에 대해 정의됩니다.
피험자는 이 지점에 도달하면 버튼을 누르도록 지시받습니다.
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자극 시작 후 0~14초 이내
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얼음물 용기로 측정한 손이 물 속에 남아 있는 초 단위로 측정한 손의 얼음물 통증 역치
기간: 자극 시작 후 0~2분 이내
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장치는 메쉬 스크린에 의해 외부와 내부로 분리된 용기로 구성됩니다.
메쉬 스크린은 얼음(외부에 위치)과 대상자의 손(내부에 위치) 사이의 직접적인 접촉을 방지합니다.
물은 정기적으로 혼합되어 내부 온도를 0°C에 가깝게 유지합니다.
피험자는 손을 활짝 벌리고 손목까지 용기의 안쪽 부분에 넣습니다.
환자는 참을 수 없는 고통을 느낄 때까지 물 속에 넣어 두어야 하며 어떤 경우에도 최대 2분 동안 용기에서 손을 떼야 합니다.
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자극 시작 후 0~2분 이내
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KPA로 측정된 욕창 감지 임계값, 두 번째 발가락의 치수 중앙에 적용된 전자 압력 algometer로 측정
기간: 실험 종료 시 평균 30분 후 예상
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통증 감지 임계값은 두 번째 발가락의 치수 중앙에 적용된 전자 압력 algometer로 측정됩니다.
프로브의 표면적은 1cm2입니다.
압력은 30kPa/s의 속도로 0에서 최대 압력 1000kPa까지 증가합니다.
통증 감지 역치는 압력 감각이 통증으로 바뀌는 지점으로 정의됩니다.
피험자는 이러한 지점에 도달하면 버튼을 누르도록 지시받습니다.
algometer는 버튼을 누르는 압력 강도를 표시합니다.
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실험 종료 시 평균 30분 후 예상
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 의자: Michele Curatolo, Prof., Dep. of Anesthesia and Pain medicine, Bern University Hospital
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Zhou L, Chillag KL, Nigro MA. Hyperekplexia: a treatable neurogenetic disease. Brain Dev. 2002 Oct;24(7):669-74. doi: 10.1016/s0387-7604(02)00095-5.
- Andermann F, Keene DL, Andermann E, Quesney LF. Startle disease or hyperekplexia: further delineation of the syndrome. Brain. 1980 Dec;103(4):985-97. doi: 10.1093/brain/103.4.985.
- Praveen V, Patole SK, Whitehall JS. Hyperekplexia in neonates. Postgrad Med J. 2001 Sep;77(911):570-2. doi: 10.1136/pmj.77.911.570.
- Muller F, Heinke B, Sandkuhler J. Reduction of glycine receptor-mediated miniature inhibitory postsynaptic currents in rat spinal lamina I neurons after peripheral inflammation. Neuroscience. 2003;122(3):799-805. doi: 10.1016/j.neuroscience.2003.07.009.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
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추가 정보
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개입 없음에 대한 임상 시험
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Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.Celerion완전한
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Medical Center HaaglandenLeiden University Medical Center알려지지 않은
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Medical Center HaaglandenLeiden University Medical Center알려지지 않은
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VA Office of Research and Development모집하지 않고 적극적으로