Virkninger af mutationer af glycin-genet forbundet med hyperekplexia på central smertebehandling

Baggrund

Hyperekpleksi, også kendt som arvelig forskrækkelsessygdom eller stiff baby-syndrom, er en sjælden neurogenetisk ikke-epileptisk lidelse karakteriseret ved overdrevet vedvarende forskrækkelsesrespons og neonatal hypertoni på uventede auditive, somatosensoriske og visuelle stimuli. Forskrækkelsesreaktioner og generaliseret muskelstivhed aftager begge gradvist i løbet af de første måneder af livet. Patologiske forskrækkelsesreaktioner kan forblive i hele voksenalderen, hvilket resulterer i ubeskyttede fald og skader.

Arvelig hyperekpleksi er blevet identificeret i 70 stamtavler, hvoraf de fleste er karakteriseret ved hovedformen. Nogle lejlighedsvise forekomster af den mindre form blev beskrevet i sjældne familier, men dens tilstedeværelse kan forblive klinisk uopdaget.

Den kliniske diagnose af hovedformen for hyperekpleksi kræver tre obligatoriske funktioner:

1. Generaliseret stivhed efter fødslen normaliseres i de første leveår
2. Overdreven opsigtsvækkende til en uventet stimulus, især auditiv, til stede fra fødslen og forbliver gennem hele livet
3. Generaliseret stivhed efter en forskrækkelsesrefleks, der varer nogle få sekunder. Fem gener er forbundet med hyperekpleksi, hvor sygdommen er forårsaget af mutationer i generne, der koder for forskellige underenheder af den hæmmende postsynaptiske glycinreceptor GLRA1 og GLRB. Derudover er defekter i det præsynaptiske glycintransportergen (SLC6A5) for nylig blevet identificeret i human hyperekplexia. GPHN, der koder for det glycinerge klyngemolekyle gephyrin, og ARHGEF9, et X-bundet gen, der koder for collybistin, er hver især associeret med et kendt tilfælde af hyperekpleksi.

Glycinreceptoren er et medlem af den pentameriske ligand-gatede ionkanalfamilie. Receptoren er et membranindlejret protein, der indeholder en integreret Cl--selektiv pore. Glycinreceptoren er hoveddeterminanten for hæmmende neurotransmission i nethinden, rygmarven og hjernestammen.

Inhiberende synaptisk transmission i rygmarvens dorsale horn bruger GABA og glycin som deres principielle hurtige neurotransmittere. Begge åbner Cl--kanalerne, hvilket inducerer postsynaptisk hyperpolarisering og hæmmer udbredelsen af ​​excitatoriske potentialer på dendritter af neuroner. Immunfluorescensundersøgelser har afsløret rigelige glycinergiske innerveringer i det dorsale horn, stedet, der tilskrives den langvarige gatekontrolteori om smerte. Ifølge denne model er hæmmende GABAerge og glycinerge interneuroner i det overfladiske spinale dorsale horn nøglekomponenter i kontrollen af ​​smertetransmission fra periferien til hjernen. Modellen angiver, at en ikke-smertefuld stimulering føles som ikke-smertefuld, så længe den synaptiske GABAerge og glycinerge hæmning forbliver intakt.

Farmakologisk blokade af GABAergisk og/eller glycinerg neurotransmission i det dorsale horn efterligner mange symptomer på inflammatorisk og neuropatisk smerte. Derudover forekommer et tab af synaptisk hæmning i det dorsale horn i dyremodeller af eksperimentel smerte. Dette er svært at bevise eksperimentelt hos mennesker, selvom undersøgelser af nociceptiv langtidspotentiering tyder på, at tab af hæmmende interneuroner i det dorsale horn kan have en rolle i udviklingen af ​​kronisk smerte hos patienter.

Objektiv

Formålet med denne undersøgelse er at evaluere for første gang hos mennesker, om symptomatiske mutationer i det glycinerge system påvirker central smertebehandling. Positive resultater ville tyde på en vigtig rolle for det glycinerge system i smertemodulering og ville derfor stimulere yderligere udviklinger for den farmakologiske modulering af menneskelige smertesyndromer.

Metoder

Design Vurdering af smertetærskler hos på hinanden følgende hyperekpleksipatienter og en gruppe af køns- og aldersvarende raske frivillige.

Forsøgspersoner Vi vil teste på hinanden følgende patienter med en af ​​de fem mutationer, der er nævnt i indledningen. Patienter vil modtage en kompensation på 150 schweizerfranc for deres deltagelse, plus refusion af rejseomkostninger.

23 hyperekpleksipatienter vil blive rekrutteret. Når testen af ​​disse patienter er afsluttet, vil 45 raske alders- og kønsmatchede kontroller blive tilmeldt.

Behandling med en GABA-agonist (hovedsageligt clonazepam) vil ikke blive afbrudt af sikkerhedsmæssige årsager.

Smertetest:

Tryksmertedetekteringstærskel (primært udfald) Elektrisk smertedetekteringstærskel til enkelt kutan og tidsmæssig summation til gentagen elektrisk stimulation Påvisning af varme og kulde smerte, betinget smertemodulering