Effets des mutations du gène de la glycine associées à l'hyperekplexie sur le traitement central de la douleur

Arrière plan

L'hyperekplexie, également connue sous le nom de sursaut héréditaire ou syndrome du bébé raide, est un trouble neurogénétique non épileptique rare caractérisé par une réponse de sursaut persistante exagérée et une hypertonie néonatale à des stimuli auditifs, somatosensoriels et visuels inattendus. Les réactions de sursaut et la raideur musculaire généralisée s'atténuent progressivement au cours des premiers mois de la vie. Les réactions de sursaut pathologiques peuvent persister tout au long de l'âge adulte, entraînant des chutes et des blessures non protégées.

L'hyperekplexie héréditaire a été identifiée dans 70 pedigrees, la plupart d'entre eux étant caractérisés par la forme majeure. Quelques occurrences occasionnelles de la forme mineure ont été décrites dans de rares familles, mais sa présence peut rester cliniquement non détectée.

Le diagnostic clinique de la forme majeure d'hyperekplexie nécessite trois caractéristiques obligatoires :

1. Raideur généralisée après la naissance se normalisant durant les premières années de vie
2. Sursaut excessif à un stimulus inattendu, notamment auditif, présent dès la naissance et persistant tout au long de la vie
3. Raideur généralisée après un réflexe de sursaut de quelques secondes Cinq gènes sont associés à l'hyperekplexie, la maladie étant causée par des mutations dans les gènes codant différentes sous-unités des récepteurs post-synaptiques inhibiteurs de la glycine GLRA1 et GLRB. De plus, des défauts du gène présynaptique du transporteur de la glycine (SLC6A5) ont été récemment identifiés dans l'hyperekplexie humaine. GPHN, codant pour la molécule de regroupement glycinergique géphyrine, et ARHGEF9, un gène lié à l'X codant pour la collybistine, sont chacun associés à un cas connu d'hyperekplexie.

Le récepteur de la glycine fait partie de la famille des canaux ioniques pentamères ligand-dépendants. Le récepteur est une protéine intégrée à la membrane qui contient un pore intégral sélectif pour le Cl-. Le récepteur de la glycine est le principal déterminant de la neurotransmission inhibitrice dans la rétine, la moelle épinière et le tronc cérébral.

La transmission synaptique inhibitrice dans la corne dorsale de la moelle épinière utilise le GABA et la glycine comme principaux neurotransmetteurs rapides. Tous deux ouvrent les canaux Cl-, qui induisent une hyperpolarisation post-synaptique et entravent la propagation des potentiels excitateurs sur les dendrites des neurones. Des études d'immunofluorescence ont révélé d'abondantes innervations glycinergiques dans la corne dorsale, site attribué à la théorie de longue date du contrôle de la porte de la douleur. Selon ce modèle, les interneurones GABAergiques et glycinergiques inhibiteurs dans la corne dorsale spinale superficielle sont des éléments clés dans le contrôle de la transmission de la douleur de la périphérie au cerveau. Le modèle stipule qu'une stimulation non douloureuse est ressentie comme non douloureuse tant que l'inhibition synaptique GABAergique et glycinergique reste intacte.

Le blocage pharmacologique de la neurotransmission GABAergique et/ou glycinergique dans la corne dorsale imite de nombreux symptômes de douleur inflammatoire et neuropathique. De plus, une perte d'inhibition synaptique dans la corne dorsale se produit dans des modèles animaux de douleur expérimentale. Ceci est difficile à prouver expérimentalement chez l'homme, bien que des études sur la potentialisation nociceptive à long terme suggèrent que la perte d'interneurones inhibiteurs dans la corne dorsale pourrait avoir un rôle dans le développement de la douleur chronique chez les patients.

Objectif

Le but de cette étude est d'évaluer pour la première fois chez l'homme si des mutations symptomatiques du système glycinergique affectent le traitement central de la douleur. Des résultats positifs suggéreraient un rôle important du système glycinergique dans la modulation de la douleur et stimuleraient donc de nouveaux développements pour la modulation pharmacologique des syndromes douloureux humains.

Méthodes

Conception Évaluation des seuils de douleur chez des patients consécutifs atteints d'hyperekplexie et un groupe de volontaires sains appariés selon le sexe et l'âge.

Sujets Nous testerons des patients consécutifs avec l'une des cinq mutations citées dans l'introduction. Les patients recevront une compensation de 150 francs suisses pour leur participation, plus le remboursement des frais de voyage.

23 patients hyperekplexiques seront recrutés. Une fois les tests de ces patients terminés, 45 témoins en bonne santé appariés selon l'âge et le sexe seront recrutés.

Le traitement par un agoniste GABA (principalement le clonazépam) ne sera pas interrompu pour des raisons de sécurité.

Tests de douleur :

Seuil de détection de la douleur à la pression (résultat principal) Seuil de détection de la douleur électrique à une sommation cutanée et temporelle unique à une stimulation électrique répétée Détection de la douleur par la chaleur et le froid, modulation de la douleur conditionnée