Effetti delle mutazioni del gene della glicina associati all'iperekplexia sull'elaborazione del dolore centrale

Sfondo

L'iperekplexia, nota anche come malattia ereditaria del trasalimento o sindrome del bambino rigido, è una rara malattia neurogenetica non epilettica caratterizzata da una risposta di trasalimento persistente esagerata e ipertonia neonatale a stimoli uditivi, somatosensoriali e visivi inattesi. Le risposte di allarme e la rigidità muscolare generalizzata diminuiscono gradualmente durante i primi mesi di vita. Le risposte patologiche di spavento possono persistere per tutta l'età adulta con conseguenti cadute e lesioni non protette.

L'iperekplexia ereditaria è stata identificata in 70 alberi genealogici, la maggior parte dei quali caratterizzati dalla forma maggiore. Alcune occorrenze occasionali della forma minore sono state descritte in famiglie rare, ma la sua presenza può rimanere clinicamente non rilevata.

La diagnosi clinica della forma principale di iperekplexia richiede tre caratteristiche obbligatorie:

1. Rigidità generalizzata dopo la nascita che si normalizza durante i primi anni di vita
2. Eccessiva sorpresa per uno stimolo inatteso, in particolare uditivo, presente dalla nascita e permanente per tutta la vita
3. Rigidità generalizzata dopo un riflesso di trasalimento che dura pochi secondi Cinque geni sono associati all'iperekplexia, la malattia è causata da mutazioni nei geni che codificano diverse subunità del recettore postsinaptico inibitorio della glicina GLRA1 e GLRB. Inoltre, nell'iperekplexia umana sono stati recentemente identificati difetti nel gene del trasportatore presinaptico della glicina (SLC6A5). GPHN, che codifica per la molecola di clustering glicinergico gefirina, e ARHGEF9, un gene legato all'X che codifica per la collybistina, sono ciascuno associato a un caso noto di iperekplexia.

Il recettore della glicina è un membro della famiglia dei canali ionici pentamerici ligando-dipendenti. Il recettore è una proteina incorporata nella membrana che contiene un poro Cl- selettivo integrale. Il recettore della glicina è il principale determinante della neurotrasmissione inibitoria nella retina, nel midollo spinale e nel tronco encefalico.

La trasmissione sinaptica inibitoria nel corno dorsale del midollo spinale utilizza GABA e glicina come principali neurotrasmettitori veloci. Entrambi aprono i canali Cl-, che inducono l'iperpolarizzazione postsinaptica e compromettono la propagazione dei potenziali eccitatori sui dendriti dei neuroni. Studi di immunofluorescenza hanno rivelato abbondanti innervazioni glicinergiche nel corno dorsale, sito attribuito alla teoria del dolore del controllo del cancello di lunga data. Secondo questo modello, gli interneuroni inibitori GABAergici e glicinergici nel corno dorsale spinale superficiale sono componenti chiave nel controllo della trasmissione del dolore dalla periferia al cervello. Il modello afferma che una stimolazione non dolorosa viene percepita come non dolorosa fintanto che l'inibizione sinaptica GABAergica e glicinergica rimane intatta.

Il blocco farmacologico della neurotrasmissione GABAergica e/o glicinergica nel corno dorsale imita molti sintomi del dolore infiammatorio e neuropatico. Inoltre, nei modelli animali di dolore sperimentale si verifica una perdita di inibizione sinaptica nel corno dorsale. Questo è difficile da dimostrare sperimentalmente negli esseri umani, sebbene gli studi sul potenziamento nocicettivo a lungo termine suggeriscano che la perdita di interneuroni inibitori nel corno dorsale possa avere un ruolo nello sviluppo del dolore cronico nei pazienti.

Obbiettivo

Lo scopo di questo studio è valutare per la prima volta nell'uomo se le mutazioni sintomatiche nel sistema glicinergico influenzano l'elaborazione centrale del dolore. Risultati positivi suggerirebbero un ruolo importante del sistema glicinergico nella modulazione del dolore e quindi stimolerebbero ulteriori sviluppi per la modulazione farmacologica delle sindromi dolorose umane.

Metodi

Progettazione Valutazione delle soglie del dolore in pazienti con iperekplexia consecutivi e un gruppo di volontari sani di pari sesso ed età.

Soggetti Testeremo pazienti consecutivi con una delle cinque mutazioni citate nell'introduzione. I pazienti riceveranno un compenso di 150 franchi svizzeri per la loro partecipazione, oltre al rimborso delle spese di viaggio.

Verranno reclutati 23 pazienti con iperekplexia. Una volta completati i test di questi pazienti, verranno arruolati 45 controlli sani abbinati per età e sesso.

Il trattamento con un GABA-agonista (principalmente clonazepam) non verrà interrotto per motivi di sicurezza.

Test del dolore:

Soglia di rilevamento del dolore alla pressione (esito primario) Soglia di rilevamento del dolore elettrico alla singola somma cutanea e temporale alla stimolazione elettrica ripetuta Rilevamento del dolore caldo e freddo, modulazione del dolore condizionata