Auswirkungen von Mutationen des Glycin-Gens im Zusammenhang mit Hyperekplexie auf die zentrale Schmerzverarbeitung

Hintergrund

Hyperekplexie, auch bekannt als hereditäre Startle-Krankheit oder Stiff-Baby-Syndrom, ist eine seltene neurogenetische nicht-epileptische Störung, die durch übertriebene anhaltende Schreckreaktion und neonatale Hypertonie auf unerwartete akustische, somatosensorische und visuelle Reize gekennzeichnet ist. Schreckreaktionen und allgemeine Muskelsteifheit lassen in den ersten Lebensmonaten allmählich nach. Pathologische Schreckreaktionen können während des gesamten Erwachsenenalters bestehen bleiben und zu ungeschützten Stürzen und Verletzungen führen.

Hereditäre Hyperekplexie wurde in 70 Stammbäumen identifiziert, von denen die meisten durch die Hauptform gekennzeichnet sind. Einige gelegentliche Vorkommen der kleineren Form wurden in seltenen Familien beschrieben, aber ihr Vorhandensein kann klinisch unentdeckt bleiben.

Die klinische Diagnose der Hauptform der Hyperekplexie erfordert drei obligatorische Merkmale:

1. Generalisierte Steifheit nach der Geburt, die sich in den ersten Lebensjahren normalisiert
2. Übermäßiges Erschrecken durch einen unerwarteten Stimulus, besonders auditiv, der von Geburt an vorhanden ist und das ganze Leben über anhält
3. Generalisierte Steifheit nach einem Schreckreflex, der einige Sekunden anhält. Fünf Gene sind mit Hyperekplexie assoziiert, wobei die Krankheit durch Mutationen in den Genen verursacht wird, die verschiedene Untereinheiten der inhibitorischen postsynaptischen Glycinrezeptoren GLRA1 und GLRB codieren. Zusätzlich wurden kürzlich Defekte im präsynaptischen Glycin-Transporter-Gen (SLC6A5) bei menschlicher Hyperekplexie identifiziert. GPHN, das für das glyzinerge Clustermolekül Gephyrin kodiert, und ARHGEF9, ein X-chromosomal gebundenes Gen, das für Collybistin kodiert, sind jeweils mit einem bekannten Fall von Hyperekplexie assoziiert.

Der Glycinrezeptor ist ein Mitglied der Familie der pentameren Liganden-gesteuerten Ionenkanäle. Der Rezeptor ist ein Membran-eingebettetes Protein, das eine integrale Cl&supmin;-selektive Pore enthält. Der Glycinrezeptor ist die Hauptdeterminante der inhibitorischen Neurotransmission in der Netzhaut, im Rückenmark und im Hirnstamm.

Die inhibitorische synaptische Übertragung im Hinterhorn des Rückenmarks verwendet GABA und Glycin als ihre wichtigsten schnellen Neurotransmitter. Beide öffnen die Cl- -Kanäle, was eine postsynaptische Hyperpolarisation induziert und die Ausbreitung von Erregungspotentialen auf Dendriten von Neuronen beeinträchtigt. Immunfluoreszenzstudien haben reichlich glycinerge Innervationen im Hinterhorn offenbart, eine Stelle, die der seit langem bestehenden Gate-Control-Theorie des Schmerzes zugeschrieben wird. Nach diesem Modell sind inhibitorische GABAerge und glycinerge Interneurone im oberflächlichen Hinterhorn des Rückenmarks Schlüsselkomponenten bei der Kontrolle der Schmerzübertragung von der Peripherie zum Gehirn. Das Modell besagt, dass eine nicht schmerzhafte Stimulation als nicht schmerzhaft empfunden wird, solange die synaptische GABAerge und glycinerge Hemmung intakt bleibt.

Die pharmakologische Blockade der GABAergen und/oder glycinergen Neurotransmission im Hinterhorn ahmt viele Symptome von entzündlichen und neuropathischen Schmerzen nach. Zusätzlich tritt in Tiermodellen für experimentellen Schmerz ein Verlust der synaptischen Hemmung im Hinterhorn auf. Dies ist beim Menschen experimentell schwer nachzuweisen, obwohl Studien zur nozizeptiven Langzeitpotenzierung darauf hindeuten, dass der Verlust von inhibitorischen Interneuronen im Hinterhorn eine Rolle bei der Entstehung chronischer Schmerzen bei Patienten spielen könnte.

Zielsetzung

Ziel dieser Studie ist es, erstmals beim Menschen zu evaluieren, ob symptomatische Mutationen im glyzinergen System die zentrale Schmerzverarbeitung beeinflussen. Positive Ergebnisse würden auf eine wichtige Rolle des glyzinergen Systems bei der Schmerzmodulation hindeuten und würden daher weitere Entwicklungen zur pharmakologischen Modulation menschlicher Schmerzsyndrome anregen.

Methoden

Design Bewertung der Schmerzschwellen bei konsekutiven Patienten mit Hyperekplexie und einer Gruppe gesunder Probanden gleichen Geschlechts und Alters.

Probanden Wir werden konsekutiv Patienten mit einer der fünf in der Einleitung genannten Mutationen testen. Die Patientinnen und Patienten erhalten für ihre Teilnahme eine Aufwandsentschädigung von 150 Franken zuzüglich Reisekostenersatz.

23 Patienten mit Hyperekplexie werden rekrutiert. Sobald die Tests dieser Patienten abgeschlossen sind, werden 45 gesunde, alters- und geschlechtsangepasste Kontrollen aufgenommen.

Die Behandlung mit einem GABA-Agonisten (hauptsächlich Clonazepam) wird aus Sicherheitsgründen nicht abgesetzt.

Schmerztests:

Druckschmerzerkennungsschwelle (primärer Endpunkt) Elektrische Schmerzerkennungsschwelle von einmaliger kutaner und zeitlicher Summierung bis hin zu wiederholter elektrischer Stimulation Wärme- und Kälteschmerzerkennung, konditionierte Schmerzmodulation