A hiperekplexiával összefüggő glicin gén mutációinak hatása a központi fájdalomfeldolgozásra

Háttér

A hyperekplexia, más néven örökletes megdöbbentő betegség vagy merev baba szindróma, egy ritka, neurogenetikus, nem epilepsziás rendellenesség, amelyet a váratlan hallási, szomatoszenzoros és vizuális ingerekre adott túlzott, tartós riasztási válasz és újszülöttkori hipertónia jellemez. A megdöbbentő reakciók és az általános izommerevség fokozatosan csökken az élet első hónapjaiban. A kóros megdöbbentő reakciók egész felnőttkorban fennmaradhatnak, ami védtelen esésekhez és sérülésekhez vezethet.

Az örökletes hyperekplexiát 70 törzskönyvben azonosították, legtöbbjüket a fő forma jellemzi. Ritka családokban leírták a minor forma alkalmankénti előfordulását, de előfordulhat, hogy klinikailag nem észlelték.

A hyperekplexia fő formájának klinikai diagnózisa három kötelező jellemzőt igényel:

1. A születés utáni általános merevség az első életévekben normalizálódik
2. Túlzottan megdöbbentő váratlan ingerre, különösen hallható, születéstől fogva jelen van, és az egész életen át fennmarad
3. Generalizált merevség néhány másodpercig tartó megdöbbentő reflex után Öt gén kapcsolódik a hyperekplexiához, a betegséget a gátló posztszinaptikus glicinreceptor GLRA1 és GLRB különböző alegységeit kódoló gének mutációi okozzák. Ezenkívül a közelmúltban a preszinaptikus glicin transzporter gén (SLC6A5) hibáit azonosították humán hyperekplexiában. A gefirin glicinerg klasztermolekulát kódoló GPHN és az ARHGEF9, egy, a collybisztint kódoló X-kapcsolt gén mindegyike egy-egy ismert hyperekplexia esethez kapcsolódik.

A glicin receptor a pentamer ligandum-kapuzott ioncsatorna család tagja. A receptor egy membránba ágyazott fehérje, amely integrált Cl-szelektív pórust tartalmaz. A glicin receptor a gátló neurotranszmisszió fő meghatározója a retinában, a gerincvelőben és az agytörzsben.

A gerincvelő hátsó szarvában a szinaptikus transzmisszió gátló hatása a GABA-t és a glicint használja fő gyors neurotranszmitterként. Mindkettő megnyitja a Cl-csatornákat, ami posztszinaptikus hiperpolarizációt vált ki, és gátolja a serkentő potenciálok terjedését az idegsejtek dendritjein. Az immunfluoreszcens vizsgálatok bőséges glicinerg beidegzést tártak fel a hátsó szarvban, amely a fájdalom régóta fennálló kapukontroll elméletének tulajdonítható. E modell szerint a felszínes gerincvelői hátszarvban lévő gátló GABAerg és glicinerg interneuronok kulcsfontosságúak a fájdalom perifériáról az agyba történő átvitelének szabályozásában. A modell szerint a nem fájdalmas ingerlés mindaddig nem fájdalmas, amíg a szinaptikus GABAerg és glicinerg gátlás érintetlen marad.

A GABAerg és/vagy glicinerg neurotranszmisszió farmakológiai blokádja a hátsó szarvban a gyulladásos és neuropátiás fájdalom számos tünetét utánozza. Ezen túlmenően, a kísérleti fájdalom állatmodelljeiben a hátsó szarv szinaptikus gátlása megszűnik. Ezt nehéz kísérletileg embereken bizonyítani, bár a nociceptív hosszú távú potencírozásra vonatkozó vizsgálatok azt sugallják, hogy a hátszarvban lévő gátló interneuronok elvesztése szerepet játszhat a betegek krónikus fájdalmának kialakulásában.

Célkitűzés

Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy első alkalommal értékelje ki embereken, hogy a glicinerg rendszer tüneti mutációi befolyásolják-e a központi fájdalomfeldolgozást. A pozitív eredmények arra utalnak, hogy a glicinerg rendszer fontos szerepet játszik a fájdalom szabályozásában, és ezért ösztönözné az emberi fájdalom szindrómák farmakológiai modulációjának további fejlesztését.

Mód

Tervezés Fájdalomküszöbértékek felmérése egymást követő hyperekplexiás betegekben és egy csoportban, a nemben és életkorban megegyező egészséges önkéntesekben.

Alanyok A bevezetőben említett öt mutáció egyikével egymást követő betegeket tesztelünk. A betegek részvételükért 150 svájci frank kompenzációt, valamint utazási költségtérítést kapnak.

23 hyperekplexiás beteget vesznek fel. Amint ezeknek a betegeknek a vizsgálata befejeződött, 45 egészséges korú és nemű kontrollt vesznek fel.

A GABA-agonistákkal (főleg klonazepammal) végzett kezelést biztonsági okokból nem kell megszakítani.

Fájdalom tesztek:

Nyomásos fájdalomérzékelési küszöb (elsődleges eredmény) Elektromos fájdalomérzékelési küszöb egyetlen bőrre és időbeli összegzésre ismételt elektromos stimulációig Hő- és hidegfájdalom érzékelése, kondicionált fájdalommoduláció