Hyperekpleksiaan liittyvien glysiinigeenin mutaatioiden vaikutukset keskuskivun käsittelyyn

Tausta

Hyperekpleksia, joka tunnetaan myös nimellä perinnöllinen hätkähdytyssairaus tai jäykän vauvan oireyhtymä, on harvinainen neurogeneettinen ei-epileptinen sairaus, jolle on tunnusomaista liioiteltu jatkuva säikähdysvaste ja vastasyntyneen hypertonia odottamattomiin kuulo-, somatosensorisiin ja visuaalisiin ärsykkeisiin. Hätkähdytysreaktiot ja yleinen lihasjäykkyys häviävät asteittain ensimmäisten elinkuukausien aikana. Patologiset hätkähdytysreaktiot voivat säilyä koko aikuisiän ajan, mikä johtaa suojaamattomiin putoamiseen ja loukkaantumiseen.

Perinnöllinen hyperekpleksia on tunnistettu 70 sukupuusta, joista suurimmalle osalle on tunnusomaista päämuoto. Pienen muodon satunnaista esiintymistä on kuvattu harvinaisissa perheissä, mutta sen esiintyminen saattaa jäädä kliinisesti havaitsematta.

Hyperekpleksian päämuodon kliininen diagnoosi vaatii kolme pakollista ominaisuutta:

1. Synnytyksen jälkeinen yleinen jäykkyys normalisoituu ensimmäisten elinvuosien aikana
2. Liian hätkähdyttävä odottamattomalle ärsykkeelle, erityisesti kuulolle, joka on läsnä syntymästä lähtien ja säilyy koko elämän ajan
3. Yleistynyt jäykkyys muutaman sekunnin kestäneen hätkähdytysrefleksin jälkeen Viisi geeniä liittyy hyperekpleksiaan, joka johtuu geenien mutaatioista, jotka koodaavat estävän postsynaptisen glysiinireseptorin GLRA1 ja GLRB eri alayksiköitä. Lisäksi ihmisen hyperekpleksiassa on äskettäin tunnistettu vikoja presynaptisessa glysiinin kuljettajageenissä (SLC6A5). GPHN, joka koodaa glysinergistä klusterimolekyyliä gefyriiniä, ja ARHGEF9, X-kytketty geeni, joka koodaa kollybistiinia, liittyvät kumpikin yhteen tunnettuun hyperekpleksiatapaukseen.

Glysiinireseptori on pentameerisen ligandin ohjaaman ionikanavaperheen jäsen. Reseptori on kalvoon upotettu proteiini, joka sisältää kiinteän Cl-selektiivisen huokosen. Glysiinireseptori on verkkokalvon, selkäytimen ja aivorungon estävän hermovälityksen päätekijä.

Selkäytimen selkäsarvessa tapahtuvassa synaptisessa transmissiossa käytetään GABA:ta ja glysiiniä pääasiallisina nopeina välittäjäaineina. Molemmat avaavat Cl- -kanavia, jotka indusoivat postsynaptista hyperpolarisaatiota ja heikentävät hermosolujen dendriiteissä olevien eksitatoristen potentiaalien leviämistä. Immunofluoresenssitutkimukset ovat paljastaneet runsaasti glysinergisiä hermotuksia selkäsarvessa, jonka syynä on pitkäaikainen kivun porttikontrolliteoria. Tämän mallin mukaan pinnallisen selkärangan selkäsarven estävät GABAergiset ja glysinergiset interneuronit ovat avainkomponentteja kivun periferialta aivoihin siirtymisen hallinnassa. Mallissa todetaan, että kivuton stimulaatio tuntuu kivuttomalta niin kauan kuin synaptinen GABAerginen ja glysinerginen esto pysyy ehjänä.

GABAergisen ja/tai glysinergisen neurotransmission farmakologinen esto selkäsarvessa jäljittelee monia tulehduksellisen ja neuropaattisen kivun oireita. Lisäksi kokeellisen kivun eläinmalleissa esiintyy synaptisen inhibition menetystä selkäsarvessa. Tätä on vaikea todistaa kokeellisesti ihmisillä, vaikka nosiseptiivisen pitkäaikaisen tehostamisen tutkimukset viittaavat siihen, että inhiboivien interneuronien katoamisella selkäsarvessa voi olla merkitystä kroonisen kivun kehittymisessä potilailla.

Tavoite

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida ensimmäistä kertaa ihmisillä, vaikuttavatko glysinergisen järjestelmän oireenmukaiset mutaatiot keskuskivun käsittelyyn. Positiiviset tulokset osoittaisivat glysinergisen järjestelmän tärkeän roolin kivun moduloinnissa ja stimuloisivat siksi ihmisen kipuoireyhtymien farmakologisen modulaation jatkokehitystä.

menetelmät

Suunnittelu Kipukynnysten arviointi peräkkäisillä hyperekplexiapotilailla ja ryhmällä sukupuolta ja ikää vastaavia terveitä vapaaehtoisia.

Koehenkilöt Testaamme peräkkäisiä potilaita, joilla on yksi johdannossa mainituista viidestä mutaatiosta. Potilaat saavat osallistumisestaan ​​150 Sveitsin frangin korvauksen sekä matkakulut.

Rekrytoidaan 23 hyperekplexiapotilasta. Kun näiden potilaiden testaus on valmis, 45 tervettä ikää ja sukupuolta vastaavaa kontrollia otetaan mukaan.

GABA-agonistihoitoa (pääasiassa klonatsepaamia) ei keskeytetä turvallisuussyistä.

Kiputestit:

Painekivun tunnistuskynnys (ensisijainen tulos) Sähköinen kivun havaitsemiskynnys yhteen ihoon ja ajalliseen summaukseen toistuvaan sähköstimulaatioon Kuuman ja kylmän kivun tunnistus, ehdollinen kivun modulaatio