Влияние мутаций гена глицина, связанных с гиперэкплексией, на центральную обработку боли

Фон

Гиперэкплексия, также известная как наследственная болезнь вздрагивания или синдром ригидного ребенка, является редким нейрогенетическим неэпилептическим расстройством, характеризующимся преувеличенной стойкой реакцией вздрагивания и неонатальной гипертонией на неожиданные слуховые, соматосенсорные и зрительные стимулы. Реакция вздрагивания и общая ригидность мышц постепенно исчезают в течение первых месяцев жизни. Патологические реакции вздрагивания могут сохраняться на протяжении всей взрослой жизни, что приводит к незащищенным падениям и травмам.

Наследственная гиперэкплексия выявлена ​​в 70 родословных, большинство из них характеризуется большой формой. Некоторые случайные проявления малой формы были описаны в редких семьях, но ее присутствие может оставаться клинически невыявленным.

Клинический диагноз большой формы гиперэкплексии нуждается в трех обязательных признаках:

1. Общая скованность после рождения, нормализующаяся в течение первых лет жизни
2. Чрезмерное вздрагивание от неожиданного раздражителя, особенно слухового, присутствующее с рождения и сохраняющееся на протяжении всей жизни.
3. Генерализованная скованность после рефлекса вздрагивания, длящегося несколько секунд. Пять генов связаны с гиперэкплексией, заболевание вызывается мутациями в генах, кодирующих различные субъединицы тормозного постсинаптического глицинового рецептора GLRA1 и GLRB. Кроме того, дефекты в пресинаптическом гене переносчика глицина (SLC6A5) недавно были идентифицированы при гиперэкплексии человека. GPHN, кодирующий глицинергическую кластеризующую молекулу гефирин, и ARHGEF9, Х-сцепленный ген, кодирующий коллибистин, связаны с одним известным случаем гиперэкплексии.

Рецептор глицина является членом семейства пентамерных лиганд-управляемых ионных каналов. Рецептор представляет собой встроенный в мембрану белок, который содержит встроенную Cl-селективную пору. Рецептор глицина является основным фактором, определяющим тормозную нейротрансмиссию в сетчатке, спинном мозге и стволе головного мозга.

Ингибирующая синаптическая передача в задних рогах спинного мозга использует ГАМК и глицин в качестве основных быстрых нейротрансмиттеров. Оба они открывают Cl-каналы, вызывающие постсинаптическую гиперполяризацию и нарушающие распространение возбуждающих потенциалов по дендритам нейронов. Иммунофлуоресцентные исследования выявили обильную глицинергическую иннервацию в заднем роге, место, приписываемое давней теории контроля боли. Согласно этой модели тормозные ГАМКергические и глицинергические интернейроны в поверхностных задних рогах спинного мозга являются ключевыми компонентами в контроле передачи боли с периферии в головной мозг. Модель утверждает, что безболезненная стимуляция ощущается как безболезненная до тех пор, пока синаптическое ГАМКергическое и глицинергическое ингибирование остается интактным.

Фармакологическая блокада ГАМКергической и/или глицинергической нейротрансмиссии в заднем роге имитирует многие симптомы воспалительной и невропатической боли. Кроме того, в моделях экспериментальной боли на животных происходит потеря синаптического торможения в задних рогах. Это трудно доказать экспериментально на людях, хотя исследования ноцицептивной долговременной потенциации предполагают, что потеря тормозных интернейронов в задних рогах может играть роль в развитии хронической боли у пациентов.

Задача

Цель этого исследования — впервые у людей оценить, влияют ли симптоматические мутации в глицинергической системе на центральную обработку боли. Положительные результаты указывают на важную роль глицинергической системы в модуляции боли и, следовательно, стимулируют дальнейшие разработки в области фармакологической модуляции болевых синдромов у человека.

Методы

Дизайн Оценка болевых порогов у последовательных пациентов с гиперэкплексией и группы здоровых добровольцев того же пола и возраста.

Субъекты Мы будем тестировать последовательных пациентов с одной из пяти мутаций, упомянутых во введении. Пациенты получат компенсацию в размере 150 швейцарских франков за свое участие, а также компенсацию транспортных расходов.

Будут набраны 23 пациента с гиперэкплексией. Как только тестирование этих пациентов будет завершено, 45 здоровых людей соответствующего возраста и пола будут включены в контрольную группу.

Лечение ГАМК-агонистом (в основном клоназепамом) не будет прекращено по соображениям безопасности.

Болевые тесты:

Порог обнаружения боли при надавливании (первичный результат) Порог обнаружения электрической боли при однократном кожном и височном суммировании до повторной электрической стимуляции Выявление тепловой и холодовой боли, условная модуляция боли