Efeitos das Mutações do Gene da Glicina Associadas à Hiperecplexia no Processamento Central da Dor

Fundo

A hiperecplexia, também conhecida como doença hereditária do sobressalto ou síndrome do bebê rígido, é um distúrbio neurogenético não epiléptico raro caracterizado por resposta exagerada e persistente de sobressalto e hipertonia neonatal a estímulos auditivos, somatossensoriais e visuais inesperados. As respostas de sobressalto e a rigidez muscular generalizada diminuem gradualmente durante os primeiros meses de vida. As respostas de sobressalto patológicas podem permanecer durante a vida adulta, resultando em quedas e lesões desprotegidas.

A hiperecplexia hereditária foi identificada em 70 heredogramas, sendo a maioria caracterizada pela forma maior. Alguma ocorrência ocasional da forma menor foi descrita em famílias raras, mas sua presença pode permanecer clinicamente não detectada.

O diagnóstico clínico da forma maior de hiperecplexia precisa de três características obrigatórias:

1. Rigidez generalizada após o nascimento normalizando durante os primeiros anos de vida
2. Sobressalto excessivo a um estímulo inesperado, sobretudo auditivo, presente desde o nascimento e que se mantém ao longo da vida
3. Rigidez generalizada após um reflexo de sobressalto que dura alguns segundos Cinco genes estão associados à hiperecplexia, sendo a doença causada por mutações nos genes que codificam diferentes subunidades do receptor inibitório pós-sináptico de glicina GLRA1 e GLRB. Além disso, defeitos no gene do transportador de glicina pré-sináptico (SLC6A5) foram recentemente identificados na hiperecplexia humana. GPHN, que codifica a molécula de agrupamento glicinérgico gefirina, e ARHGEF9, um gene ligado ao X que codifica a colibistina, estão associados a um caso conhecido de hiperecplexia.

O receptor de glicina é um membro da família pentamérica de canais iônicos controlados por ligantes. O receptor é uma proteína embutida na membrana que contém um poro seletivo de Cl-integral. O receptor de glicina é o principal determinante da neurotransmissão inibitória na retina, medula espinhal e tronco cerebral.

A transmissão sináptica inibitória no corno dorsal da medula espinhal usa GABA e glicina como seus principais neurotransmissores rápidos. Ambos abrem os canais de Cl-, que induzem a hiperpolarização pós-sináptica e prejudicam a propagação de potenciais excitatórios nos dendritos dos neurônios. Estudos de imunofluorescência revelaram abundantes inervações glicinérgicas no corno dorsal, local atribuído à antiga teoria do portão de controle da dor. De acordo com esse modelo, os interneurônios inibitórios GABAérgicos e glicinérgicos no corno dorsal da coluna vertebral superficial são componentes-chave no controle da transmissão da dor da periferia para o cérebro. O modelo afirma que uma estimulação não dolorosa é sentida como não dolorosa desde que a inibição sináptica GABAérgica e glicinérgica permaneça intacta.

O bloqueio farmacológico da neurotransmissão GABAérgica e/ou glicinérgica no corno dorsal mimetiza muitos sintomas de dor inflamatória e neuropática. Além disso, uma perda de inibição sináptica no corno dorsal ocorre em modelos animais de dor experimental. Isso é difícil de provar experimentalmente em humanos, embora estudos sobre potencialização nociceptiva de longo prazo sugiram que a perda de interneurônios inibitórios no corno dorsal pode ter um papel no desenvolvimento de dor crônica em pacientes.

Objetivo

O objetivo deste estudo é avaliar pela primeira vez em humanos se mutações sintomáticas no sistema glicinérgico afetam o processamento central da dor. Resultados positivos seriam sugestivos de um importante papel do sistema glicinérgico na modulação da dor e, portanto, estimulariam novos desenvolvimentos para a modulação farmacológica das síndromes de dor humana.

Métodos

Projeto Avaliação dos limiares de dor em pacientes consecutivos com hiperecplexia e um grupo de voluntários saudáveis ​​pareados por sexo e idade.

Sujeitos Testaremos pacientes consecutivos com uma das cinco mutações citadas na introdução. Os pacientes receberão uma compensação de 150 francos suíços por sua participação, além do reembolso das despesas de viagem.

Serão recrutados 23 pacientes com hiperecplexia. Assim que o teste desses pacientes for concluído, 45 controles saudáveis ​​pareados por idade e sexo serão inscritos.

O tratamento com um agonista GABA (principalmente clonazepam) não será descontinuado por razões de segurança.

Testes de dor:

Limiar de detecção de dor por pressão (resultado primário) Limiar de detecção de dor elétrica para soma cutânea única e temporal para estimulação elétrica repetida Detecção de dor por calor e frio, modulação de dor condicionada