Účinky mutací genu glycinu spojených s hyperekplexií na centrální zpracování bolesti

Pozadí

Hyperekplexie, také známá jako dědičné úlekové onemocnění nebo syndrom ztuhlého dítěte, je vzácná neurogenetická neepileptická porucha charakterizovaná přehnanou přetrvávající úlekovou reakcí a neonatální hypertonií na neočekávané sluchové, somatosenzorické a zrakové podněty. Úlekové reakce a celková svalová ztuhlost postupně ustupují během prvních měsíců života. Patologické úlekové reakce mohou přetrvávat po celou dobu dospělosti, což má za následek nechráněné pády a zranění.

Dědičná hyperekplexie byla identifikována u 70 rodokmenů, většina z nich je charakterizována hlavní formou. Určitý příležitostný výskyt minoritní formy byl popsán ve vzácných rodinách, ale její přítomnost může zůstat klinicky nezjištěna.

Klinická diagnóza hlavní formy hyperekplexie vyžaduje tři povinné znaky:

1. Generalizovaná ztuhlost po narození se normalizuje během prvních let života
2. Nadměrné zděšení z neočekávaného podnětu, zejména sluchového, který je přítomen od narození a zůstává po celý život
3. Generalizovaná ztuhlost po úlekovém reflexu, který trvá několik sekund S hyperekplexií je spojeno pět genů, onemocnění je způsobeno mutacemi v genech kódujících různé podjednotky inhibičního postsynaptického glycinového receptoru GLRA1 a GLRB. U lidské hyperekplexie byly navíc nedávno identifikovány defekty v genu pro presynaptický transportér glycinu (SLC6A5). GPHN, kódující glycinergní shlukovací molekulu gefyrin, a ARHGEF9, gen vázaný na X kódující collybstin, jsou oba spojeny s jedním známým případem hyperekplexie.

Glycinový receptor je členem pentamerní rodiny iontových kanálů s řízeným ligandem. Receptor je membránou uložený protein, který obsahuje integrální Cl-selektivní pór. Glycinový receptor je hlavní determinantou inhibiční neurotransmise v sítnici, míše a mozkovém kmeni.

Inhibiční synaptický přenos v dorzálním rohu míchy využívá GABA a glycin jako své hlavní rychlé neurotransmitery. Oba otevírají Cl-kanály, které indukují postsynaptickou hyperpolarizaci a narušují šíření excitačních potenciálů na dendritech neuronů. Imunofluorescenční studie odhalily hojné glycinergní inervace v dorzálním rohu, místě připisovaném dlouhodobé teorii kontroly bolesti. Podle tohoto modelu jsou inhibiční GABAergní a glycinergní interneurony v povrchovém dorzálním rohu páteře klíčovými složkami při kontrole přenosu bolesti z periferie do mozku. Model uvádí, že nebolestivá stimulace je pociťována jako nebolestivá, pokud synaptická GABAergní a glycinergní inhibice zůstává nedotčena.

Farmakologická blokáda GABAergní a/nebo glycinergní neurotransmise v dorzálním rohu napodobuje mnoho symptomů zánětlivé a neuropatické bolesti. Navíc na zvířecích modelech experimentální bolesti dochází ke ztrátě synaptické inhibice v dorzálním rohu. To je obtížné experimentálně prokázat u lidí, ačkoli studie o nociceptivní dlouhodobé potenciaci naznačují, že ztráta inhibičních interneuronů v dorzálním rohu může mít roli ve vývoji chronické bolesti u pacientů.

Objektivní

Cílem této studie je poprvé u lidí vyhodnotit, zda symptomatické mutace v glycinergickém systému ovlivňují centrální zpracování bolesti. Pozitivní výsledky by naznačovaly důležitou roli glycinergního systému při modulaci bolesti, a proto by stimulovaly další vývoj farmakologické modulace lidských bolestivých syndromů.

Metody

Design Hodnocení prahů bolesti u po sobě jdoucích pacientů s hyperekplexií a skupiny zdravých dobrovolníků stejného pohlaví a věku.

Subjekty Budeme testovat po sobě jdoucí pacienty s jednou z pěti mutací uvedených v úvodu. Pacienti obdrží za účast kompenzaci ve výši 150 švýcarských franků plus náhradu cestovních nákladů.

Bude přijato 23 pacientů s hyperekplexií. Jakmile bude testování těchto pacientů dokončeno, bude zařazeno 45 kontrol zdravého věku a pohlaví.

Léčba GABA-agonistou (hlavně klonazepamem) nebude z bezpečnostních důvodů přerušena.

Testy bolesti:

Práh detekce tlakové bolesti (primární výsledek) Elektrický práh detekce bolesti k jedné kožní a časové sumaci k opakované elektrické stimulaci Detekce bolesti za tepla a chladu, podmíněná modulace bolesti