Effekter av mutasjoner av glysin-genet assosiert med hyperekpleksi på sentral smertebehandling

Bakgrunn

Hyperekpleksi, også kjent som arvelig skrekksykdom eller stiff baby syndrome, er en sjelden nevrogenetisk ikke-epileptisk lidelse karakterisert ved overdreven vedvarende skremmerespons og neonatal hypertoni på uventede auditive, somatosensoriske og visuelle stimuli. Skremmereaksjoner og generalisert muskelstivhet avtar begge gradvis i løpet av de første månedene av livet. Patologiske skremmeresponser kan forbli gjennom voksen alder, noe som resulterer i ubeskyttede fall og skader.

Arvelig hyperekpleksi er identifisert i 70 stamtavler, de fleste av dem er preget av hovedformen. Noen sporadisk forekomst av den mindre formen ble beskrevet i sjeldne familier, men dens tilstedeværelse kan forbli klinisk uoppdaget.

Den kliniske diagnosen av hovedformen for hyperekpleksi trenger tre obligatoriske funksjoner:

1. Generalisert stivhet etter fødsel normaliseres i løpet av de første leveårene
2. Overdreven oppsiktsvekkende til en uventet stimulans, spesielt auditiv, tilstede fra fødselen og gjenværende hele livet
3. Generalisert stivhet etter en skremselsrefleks som varer noen sekunder Fem gener er assosiert med hyperekpleksi, sykdommen forårsakes av mutasjoner i genene som koder for forskjellige underenheter av den hemmende postsynaptiske glysinreseptoren GLRA1 og GLRB. I tillegg er defekter i det presynaptiske glysintransportergenet (SLC6A5) nylig identifisert ved human hyperekpleksi. GPHN, som koder for det glycinergiske klyngemolekylet gefyrin, og ARHGEF9, et X-koblet gen som koder for collybistin, er hver assosiert med ett kjent tilfelle av hyperekpleksi.

Glysinreseptoren er medlem av den pentameriske ligand-gatede ionekanalfamilien. Reseptoren er et membraninnebygd protein som inneholder en integrert Cl--selektiv pore. Glysinreseptoren er hoveddeterminanten for hemmende nevrotransmisjon i netthinnen, ryggmargen og hjernestammen.

Inhiberende synaptisk overføring i ryggmargen dorsal horn bruker GABA og glycin som deres prinsipp raske nevrotransmittere. Begge åpner Cl--kanalene, som induserer postsynaptisk hyperpolarisering og svekker forplantningen av eksitatoriske potensialer på dendritter av nevroner. Immunfluorescensstudier har avslørt rikelig med glycinergiske innerveringer i dorsalhornet, stedet som tilskrives den langvarige portkontrollteorien om smerte. I følge denne modellen er hemmende GABAerge og glycinerge interneuroner i det overfladiske spinal dorsal horn nøkkelkomponenter i kontrollen av smerteoverføring fra periferien til hjernen. Modellen sier at en ikke-smertefull stimulering føles som ikke smertefull så lenge den synaptiske GABAergiske og glycinergiske hemmingen forblir intakt.

Farmakologisk blokade av GABAergisk og/eller glysinergisk nevrotransmisjon i dorsalhornet etterligner mange symptomer på inflammatorisk og nevropatisk smerte. I tillegg oppstår et tap av synaptisk hemming i dorsalhornet i dyremodeller av eksperimentell smerte. Dette er vanskelig å bevise eksperimentelt hos mennesker, selv om studier på nociseptiv langsiktig potensering antyder at tap av hemmende interneuroner i dorsalhornet kan ha en rolle i utviklingen av kronisk smerte hos pasienter.

Objektiv

Målet med denne studien er å evaluere for første gang hos mennesker om symptomatiske mutasjoner i det glycinerge systemet påvirker sentral smertebehandling. Positive resultater vil tyde på en viktig rolle til det glysinergiske systemet i smertemodulering og vil derfor stimulere videre utvikling for farmakologisk modulering av menneskelige smertesyndromer.

Metoder

Designvurdering av smerteterskler hos påfølgende hyperekpleksipasienter og en gruppe friske frivillige med kjønn og alder.

Forsøkspersoner Vi vil teste påfølgende pasienter med en av de fem mutasjonene som er nevnt i innledningen. Pasienter vil motta en kompensasjon på 150 sveitsiske franc for sin deltakelse, pluss refusjon av reisekostnader.

23 hyperekpleksipasienter skal rekrutteres. Når testingen av disse pasientene er fullført, vil 45 friske kontroller med alder og kjønn bli registrert.

Behandling med en GABA-agonist (hovedsakelig klonazepam) vil ikke bli avbrutt av sikkerhetsgrunner.

Smertetester:

Trykksmertedeteksjonsterskel (primært utfall) Elektrisk smertedeteksjonsterskel til enkelt kutan og temporal summering til gjentatt elektrisk stimulering Oppdagelse av varme og kulde smerte, betinget smertemodulering