Wpływ mutacji genu glicyny związanych z hiperekpleksją na centralne przetwarzanie bólu

Tło

Hiperekpleksja, znana również jako dziedziczna choroba zaskoczenia lub zespół sztywnego dziecka, jest rzadkim neurogenetycznym zaburzeniem niepadaczkowym, charakteryzującym się przesadną, uporczywą reakcją zaskoczenia i hipertonią noworodków na nieoczekiwane bodźce słuchowe, somatosensoryczne i wzrokowe. Reakcje zaskoczenia i uogólniona sztywność mięśni stopniowo ustępują w pierwszych miesiącach życia. Patologiczne reakcje przestrachu mogą utrzymywać się przez całe dorosłe życie, powodując upadki bez zabezpieczenia i urazy.

Hiperekpleksję dziedziczną zidentyfikowano w 70 rodowodach, z których większość charakteryzuje się formą główną. W rzadkich rodzinach opisano sporadyczne występowanie postaci mniejszej, ale jej obecność może pozostać niewykryta klinicznie.

Rozpoznanie kliniczne głównej postaci hiperekpleksji wymaga trzech obowiązkowych cech:

1. Uogólniona sztywność po urodzeniu normalizująca się w pierwszych latach życia
2. Nadmierne zaskoczenie nieoczekiwanym bodźcem, zwłaszcza słuchowym, obecne od urodzenia i pozostające przez całe życie
3. Uogólniona sztywność po kilkusekundowym odruchu zaskoczenia Pięć genów jest związanych z hiperekpleksją, chorobą spowodowaną mutacjami w genach kodujących różne podjednostki hamującego postsynaptycznego receptora glicynowego GLRA1 i GLRB. Dodatkowo defekty presynaptycznego genu transportera glicyny (SLC6A5) zostały ostatnio zidentyfikowane w ludzkiej hiperekpleksji. GPHN, kodujący glicynergiczną cząsteczkę skupiającą gefirynę, i ARHGEF9, sprzężony z X gen kodujący kolibistynę, są związane z jednym znanym przypadkiem hiperekpleksji.

Receptor glicynowy należy do rodziny kanałów jonowych bramkowanych pentamerycznymi ligandami. Receptor jest białkiem osadzonym w błonie, które zawiera integralny por selektywny wobec Cl-. Receptor glicynowy jest głównym wyznacznikiem neuroprzekaźnictwa hamującego w siatkówce, rdzeniu kręgowym i pniu mózgu.

Hamująca transmisja synaptyczna w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego wykorzystuje GABA i glicynę jako główne szybkie neuroprzekaźniki. Oba otwierają kanały Cl-, co indukuje hiperpolaryzację postsynaptyczną i upośledza propagację potencjałów pobudzających na dendrytach neuronów. Badania immunofluorescencyjne ujawniły obfite unerwienie glicynergiczne w rogu grzbietowym, miejsce przypisywane długotrwałej teorii bólu kontrolującej bramkę. Zgodnie z tym modelem, hamujące interneurony GABAergiczne i glicynergiczne w powierzchownym rogu grzbietowym rdzenia kręgowego są kluczowymi składnikami kontroli przenoszenia bólu z obwodu do mózgu. Model stwierdza, że ​​bezbolesna stymulacja jest odczuwana jako bezbolesna, o ile synaptyczne hamowanie GABAergiczne i glicynergiczne pozostaje nienaruszone.

Farmakologiczna blokada neuroprzekaźnictwa GABAergicznego i/lub glicynergicznego w rogu grzbietowym naśladuje wiele objawów bólu zapalnego i neuropatycznego. Ponadto w zwierzęcych modelach doświadczalnego bólu dochodzi do utraty hamowania synaptycznego w rogu grzbietowym. Trudno to udowodnić eksperymentalnie u ludzi, chociaż badania nad długotrwałym wzmocnieniem nocyceptywnym sugerują, że utrata hamujących interneuronów w rogu grzbietowym może odgrywać rolę w rozwoju przewlekłego bólu u pacjentów.

Cel

Celem tego badania jest po raz pierwszy ocena u ludzi, czy objawowe mutacje w układzie glicynergicznym wpływają na ośrodkowe przetwarzanie bólu. Pozytywne wyniki sugerowałyby ważną rolę układu glicynergicznego w modulacji bólu, a zatem stymulowałyby dalszy rozwój farmakologicznej modulacji ludzkich zespołów bólowych.

Metody

Projekt Ocena progów bólu u kolejnych pacjentów z hiperekpleksją oraz grupy zdrowych ochotników dobranych pod względem płci i wieku.

Pacjenci Będziemy testować kolejnych pacjentów z jedną z pięciu mutacji wymienionych we wstępie. Za udział w badaniu pacjenci otrzymają rekompensatę w wysokości 150 franków szwajcarskich oraz zwrot kosztów podróży.

Zrekrutowanych zostanie 23 pacjentów z hiperekleksją. Po zakończeniu testów tych pacjentów zostanie włączonych 45 osób kontrolnych dobranych pod względem wieku i płci.

Ze względów bezpieczeństwa nie należy przerywać leczenia agonistą GABA (głównie klonazepamem).

Testy bólu:

Próg detekcji bólu uciskowego (główny wynik) Próg detekcji bólu elektrycznego do pojedynczej stymulacji skórnej i czasowej do wielokrotnej stymulacji elektrycznej Wykrywanie bólu ciepłem i zimnem, uwarunkowana modulacja bólu