Effekter av mutationer av glycingenen associerade med hyperekplexi på central smärtbehandling

Bakgrund

Hyperekplexi, även känd som ärftlig skrämselsjukdom eller stiff baby syndrome, är en sällsynt neurogenetisk icke-epileptisk störning som kännetecknas av överdrivet ihållande skrämselsvar och neonatal hypertoni på oväntade auditiva, somatosensoriska och visuella stimuli. Skrämselreaktioner och generaliserad muskelstelhet avtar båda gradvis under de första månaderna av livet. Patologiska skrämselsvar kan kvarstå under hela vuxen ålder, vilket resulterar i oskyddade fall och skador.

Ärftlig hyperekplexi har identifierats i 70 stamtavlor, de flesta av dem kännetecknas av huvudformen. Någon enstaka förekomst av den mindre formen beskrevs i sällsynta familjer, men dess närvaro kan förbli kliniskt oupptäckt.

Den kliniska diagnosen av huvudformen av hyperekplexi behöver tre obligatoriska egenskaper:

1. Generaliserad stelhet efter födseln normaliseras under de första levnadsåren
2. Överdriven häpnadsväckande till en oväntad stimulans, särskilt auditiv, närvarande från födseln och kvar under hela livet
3. Generaliserad stelhet efter en skrämselreflex som varar några sekunder Fem gener är associerade med hyperekplexi, sjukdomen orsakas av mutationer i generna som kodar för olika subenheter av den hämmande postsynaptiska glycinreceptorn GLRA1 och GLRB. Dessutom har defekter i den presynaptiska glycintransportörgenen (SLC6A5) nyligen identifierats vid human hyperekplexi. GPHN, som kodar för den glycinergiska klustringsmolekylen gefyrin, och ARHGEF9, en X-länkad gen som kodar för collybistin, är var och en associerad med ett känt fall av hyperekplexi.

Glycinreceptorn är en medlem av den pentameriska ligandstyrda jonkanalfamiljen. Receptorn är ett membraninbäddat protein som innehåller en integrerad Cl--selektiv por. Glycinreceptorn är den huvudsakliga bestämningsfaktorn för hämmande neurotransmission i näthinnan, ryggmärgen och hjärnstammen.

Hämmande synaptisk överföring i ryggmärgens dorsal horn använder GABA och glycin som deras huvudsakliga snabba neurotransmittorer. Båda öppnar Cl--kanalerna, vilket inducerar postsynaptisk hyperpolarisering och försämrar spridningen av excitatoriska potentialer på dendriter av neuroner. Immunfluorescensstudier har avslöjat rikliga glycinergiska innerveringar i det dorsala hornet, platsen som tillskrivs den långvariga grindkontrollteorin om smärta. Enligt denna modell är hämmande GABAerga och glycinerga interneuroner i det ytliga ryggradshornet nyckelkomponenter i kontrollen av smärtöverföring från periferin till hjärnan. Modellen anger att en icke-smärtsam stimulering upplevs som icke smärtsam så länge som den synaptiska GABAergiska och glycinergiska hämningen förblir intakt.

Farmakologisk blockad av GABAergisk och/eller glycergisk neurotransmission i rygghornet efterliknar många symptom på inflammatorisk och neuropatisk smärta. Dessutom inträffar en förlust av synaptisk hämning i det dorsala hornet i djurmodeller av experimentell smärta. Detta är svårt att bevisa experimentellt hos människor, även om studier på nociceptiv långsiktig potentiering tyder på att förlust av hämmande interneuroner i dorsala hornet kan ha en roll i utvecklingen av kronisk smärta hos patienter.

Mål

Syftet med denna studie är att för första gången utvärdera på människor om symtomatiska mutationer i det glycinerga systemet påverkar central smärtbehandling. Positiva resultat skulle tyda på en viktig roll för det glycinergiska systemet i smärtmodulering och skulle därför stimulera ytterligare utvecklingar för den farmakologiska moduleringen av mänskliga smärtsyndrom.

Metoder

Design Bedömning av smärttrösklar hos konsekutiva hyperekplexiapatienter och en grupp av köns- och åldersmatchade friska frivilliga.

Försökspersoner Vi kommer att testa på varandra följande patienter med en av de fem mutationer som nämns i inledningen. Patienterna kommer att få en ersättning på 150 schweiziska franc för sitt deltagande, plus ersättning för resekostnader.

23 hyperekplexipatienter kommer att rekryteras. När testet av dessa patienter är avslutat kommer 45 friska ålders- och könsmatchade kontroller att registreras.

Behandling med en GABA-agonist (främst klonazepam) kommer inte att avbrytas av säkerhetsskäl.

Smärttest:

Tröskel för att detektera trycksmärta (primärt utfall) Elektrisk smärtdetekteringströskel till enstaka kutan och temporär summering till upprepad elektrisk stimulering Värme och kyla smärtdetektering, betingad smärtmodulering