急性呼吸窮迫症候群（ARDS）に対する高周波振動換気

背景と理論的根拠 最近の 2 施設の結果 (1) は、重度の急性呼吸窮迫症候群 (ARDS) 患者の生存に対する高周波振動 (HFO)、リクルートメント手技 (RM)、および気管ガス吸入 (TGI) の組み合わせの有益な効果を支持しています。 ）。 HFO に TGI を追加すると、ガス交換が改善されます (1-4)。ただし、結果に関するその値はまだ不確実なままです (1)。 TGI は、非常に重度の酸素化障害および/または高炭酸ガス血症に対する耐性が低い患者に有用である可能性があります (2)。

本研究の主な目標は次のとおりです。 1) HFO と RM の間欠的併用 (HFO-RM - 介入群) の生存に対する効果を、肺を保護する従来の人工呼吸器の可能な限り最良の戦略と比較して決定する。 (CMV - 対照群); 2) 呼吸機能および ARDS 関連の炎症反応に対する HFO の作用機序の解明。

現在の試験の実施を支持する一連の仮説は、次のように要約できます。

HFO + RM を使用すると、肺動員が増加し、結果として酸素化と肺コンプライアンスが改善される可能性があります。適切な呼気終末陽圧 (PEEP) レベルが使用される場合、HFO 関連の生理学的利点は、その後の CMV の間も維持される可能性があります。 (1)。

したがって、HFO-RM を断続的に使用すると、次の一連のイベントが予想されます。

• 肺の募集とコンプライアンス →

  • その後の CMV 中の換気圧 (HFO 前の CMV と比較して)→
  • 人工呼吸器関連の肺損傷のリスク →
  • ARDS関連の炎症反応 →
  • ARDS関連の臓器またはシステムの障害 →
• サバイバル

これらの仮説は、125 人の患者に関する以前の結果と一致しています (1)。 現在の HFO-RMs プロトコルは、その一般化された適用性を向上させるために、以前の研究のプロトコルに比べて単純化されます。 HFO-TGI の使用はオプションであり、1) HFO-RM と CMV グループの両方のレスキュー酸素化手順に限定されます。 2) 「非常に重度の酸素化障害」(定義については下記を参照)、または動脈 pH (pHa)/PaCO2 の「制御不良」(下記を参照) を有する HFO-RMs グループの特定の患者。 HFO-TGI の使用頻度は、研究完了後に 2 つの研究グループ間で比較されます。

方法 患者 研究プロトコルは治験審査委員会の承認を受けています。 研究参加の潜在的な利点とリスクを詳述した情報シートが、適格な患者の近親者に提供されます。 治験責任医師の 1 人と研究について話し合った後、研究への参加に対する書面による近親者の同意が求められます。 臨床的に可能になり次第、患者には研究と中止する権利が通知されます。

研究参加者は、専用のセクションに記載されている適格基準を満たさなければなりません。 患者の継続的なモニタリングには、心電図リード II、心拍数を含む/含まない動脈内圧 (PICCO plus、Pulsion Medical Systems、ミュンヘン、ドイツ)、および末梢酸素飽和度 (SaO2) が含まれます。 麻酔は、ミダゾラムまたはプロポフォールとフェンタニルまたはレミフェンタニルの持続注入で維持されます。 シサトラクリウムによる神経筋遮断は、標準的な推奨事項 (6) に従って、医師が処方した治療の一部として使用されます。 登録後最初の 48 時間の間、すべての患者はシスアトラクリウムの持続注入を受けます (7)。

無作為化 患者の無作為化により、対照 (CMV) グループ (CMV のみで治療を受ける) または介入 (HFO-RM) グループ [少なくとも 96 時間の延長された HFO セッションで治療を受ける ( HFO セッションは、PaO2/FiO2 が >200 mmHg に 12 時間以上上昇した場合にのみ 96 時間の時点より前に中断できます)]、必要に応じて、以下に説明するように CMV を散在させて、少なくとも 12 ～ 24 時間の追加の HFO セッションを行います。 ）。

参加センターごとに、1 から 200 までの一意の乱数のシーケンスが、Research Randomizer (www.randomizer.org) を使用してアプリオリに生成されます。 患者の研究に入るまでの隠蔽を達成するために、各乱数は、不透明な封筒に入れた紙に印をつけ、後で封をします。 封筒は部門の統計学者によって作成され、外部に患者のシリアル番号のラベルが貼られます。 封筒は、署名されたインフォームド コンセントを得た後、患者のシリアル番号の順序に従って開封されます。 このように、連続した研究エントリごとに、封筒が開かれ、そこに含まれる乱数が、患者固有の研究番号として患者に割り当てられます。 偶数および奇数の研究番号を持つ患者は、それぞれCMVおよびHFO-RMグループに割り当てられます。

CMV 戦略 無作為化の直後に、研究参加者は次の FiO2/PEEP の組み合わせで CMV を受け取ります: 0.5/10-12 cm H2O、0.6/14-16 cm H2O、0.7/14-16 cm H2O、0.8/14-16 cm H2O、0.9/16-18 cmH2O、1.0/20-24 cmH2O。 酸素化が改善すると、最初に FiO2 が減少し、次に前述の FiO2/PEEP の組み合わせに従って PEEP が減少します。 酸素化が悪化すると、最初に PEEP が増加し、続いて前述の FiO2/PEEP の組み合わせに従って FiO2 が増加します。 高い PEEP を使用する理由: 最近のメタアナリシス (8) によると、現在のプロトコルで提案されているものと同等の PEEP レベルを使用すると、生存率が向上する可能性があります。

肥満度指数が 27 kg/m2 を超える患者および/または膀胱圧が 15 mmHg を超える患者では、呼気終末経肺圧 (PLend-exp) が陽性であることが食道バルーン法で確認されます (9,10)。 )、無作為化後の最初の 10 日間は 1 日 1 回。負の PLend-exp の場合、PLend-exp が正 (10) になるように PEEP レベルが増加します。理論的根拠：肥満患者および腹腔内圧が上昇している患者は、呼気の減少を防ぐために、より高い PEEP レベルを必要とする可能性が高くなります。

一回換気量は 5.5 ～ 7.5 mL/Kg 予測体重の範囲内になります。 最大プラトー圧限界は 40 cmH2O で、目標プラトー圧は ≤32 cmH2O です (7)。理論的根拠: Meade らの研究 (11) のように、より高い PEEP レベルの使用を可能にするために、より高いプラトー圧が許容されます。 プラトー圧が 15 分を超えて 32 cmH2O を超えた場合、次の調整が行われます: 推定体重 1 kg あたり 4.0 mL までの一回換気量の減少、35/分までの呼吸数の増加、および 2 cmH2O 以上の PEEP の減少。 これらの調整は、以下に示すガス交換目標の達成を同時にもたらす必要があります。

呼吸数は、7.20-7.45 の pHa に滴定されます。 吸気対呼気時間 (I:E) の比率は ≤1/2 になります。 酸素化の目標は、SaO2=90-95%、および/または PaO2=60-80 mmHg です。 pHa<7.20では、 呼吸回路のデッドスペースは、Y ピースを気管チューブ (7) に直接接続することで最小限に抑えられ、一回換気量は 8.0 mL/kg 予測体重まで増加し、呼吸数は 35/分まで増加します。 これらの措置が失敗した場合、「pHa/PaCO2 の制御不良」という基準と重炭酸塩注入の使用が許可されます。 追加のオプションには、6 ～ 7 L/分の TGI の使用、または体外 CO2 除去が含まれます。

CMV グループでは、RM (FiO2=1.0 で 40 秒間 45 cmH2O の連続気道陽圧) が、無作為化後の最初の 5 日間、1 日 3 回の頻度で使用されます。 RM は午前 9 時に開始され、5 時間ごとに繰り返されます。これは、2 番目の RM が午後 2 時に実行され、3 番目の RM が午後 7 時に実行されることを意味します。 RM 中に SaO2 が 10% 低下した場合、または平均動脈圧が 25% 低下した場合、RM は直ちに中止され、少なくとも 10 時間後に次の RM が実行されます。 最初の毎日の RM が中止された場合、2 番目の RM はキャンセルされ、3 番目の RM が投与されます。 2 回目のデイリー RM が中止された場合、3 回目のデイリー RM はキャンセルされます。 1 日目、2 日目、3 日目、または 4 日目の 3 回目の毎日の RM が中止された場合、次の RM は翌日の午前 9:00 に実施されます。 6 日目以降は、プロトコル化された RM の使用はありません。理論的根拠: ARDS 発症からの時間が経過するにつれて、RM 関連の酸素化の改善の可能性が減少し、RM 関連の低血圧のリスクが増加します (12)。

HFO-RMs 戦略 HFO-RMs グループでは、無作為化後 1 ～ 5 日の間に HFO セッションが使用されます。根拠: NCT00637507 では、介入群の患者の約 75% で HFO が 5 日以下使用されました (1)。 毎日の HFO セッションは午前 9 時に開始され、最低 12 時間続きます。 HFO-RMs の戦略を以下に説明します。

HFO の使用に関する最近発表された推奨事項 (Sensormedics 3100B 人工呼吸器、Sensormedics、Yorba Linda、CA、USA) には、次の手順が含まれています (13)。

1. -神経筋遮断の有無にかかわらず、呼吸筋活動の廃止に十分なレベルの鎮静;後者は最初の 48 時間は必須です (7)。
2. 気管内チューブの開通性を確認し、気管分岐部から 3 ～ 4 cm の位置にチューブを配置します。
3. RM: 患者とオシレーターを接続した直後に、RM を実行します (オシレーターのピストンをオフにして、回路圧力を 40 秒間 45 ～ 50 cmH2O に上げます)。 無作為化後 1 ～ 5 日の間、RM は 5 ～ 6 時間ごとに繰り返されます。 RM アボート基準は、CMV グループの場合と同じです。 HFO-RM グループでは、RM は HFO 中にのみ使用されます。
4. FiO2 は最初は 1.0 に設定され、プロトコルに従って調整されます (以下を参照)。
5. バイアス フローは 60 L/min に設定されます。理論的根拠: この最大バイアス フロー設定により、HFO 呼吸回路からの CO2 クリアランスが改善されることが期待されます。
6. 初期振動周波数は 4 Hz で、pHa >7.20 に滴定されます。 発振周波数の最小値は 3.5 Hz になります。理論的根拠: 私たちの HFO の経験は、<3.5 Hz の周波数の使用は、高周波人工呼吸器の誤動作のリスクの増加と関連していることを示唆しています。
7. 振動圧振幅 (ΔP) は、最初は 90 cmH2O に設定され、pHa >7.20 (範囲 = 60 ～ 100 cm H2O) に従って滴定されます。
8. CO2 の除去を促進するために気管チューブ カフ リークが配置されます。 関連する平均気道内圧 (mPaw) の 4 ～ 5 cmH2O の低下は、対応するコントロール ノブを使用することで即座に元に戻ります。 カフ圧は 20 cmH2O 以上に維持されます。
9. pHa<7.20の場合、 3.5 Hz の発振周波数と 100 cmH2O の最大 ΔP 設定にもかかわらず、呼吸回路のデッドスペースは、Y ピースを気管チューブに直接接続することによって最小限に抑えられます (7)。 それでも pHa が 7.20 未満のままである場合、「pHa/PaCO2 の制御が不十分」という基準が満たされ、炭酸水素塩注入の使用が許可されます。 CMV (上記参照) 中と同様に、追加のオプションには、6 ～ 7 L/分の TGI の使用、または体外 CO2 除去が含まれます。
10. I:E 比率は 1:2 に維持されます。
11. mPaw 調整は次のようになります: [α] 初期 mPaw=mPaw CMV + 10-13 (最大許容値 = 45) cm H2O、[β] 次の 2 時間以内: ±3 cm H2O の mPaw 滴定で「最適な mPaw 設定」を決定します。 FiO2=1.0 で最高の PaO2 を達成する、および C] 1 ～ 2 cmH2O/6 時間の速度での mPaw の減少。各下方滴定の前に RM が続きます。
12. 200 mmHg を超える PaO2/FiO2 が 6 時間以上達成された場合、患者は HFO 開始後最大 96 時間後に CMV に戻されます。 PaO2/FiO2 が 200 mmHg を超えて上昇し、HFO 中に 12 時間以上維持される場合はいつでも、HFO 開始後 96 時間前に CMV に戻ることが許可されます。 5 ～ 10 日以内に、PaO2/FiO2 が 12 時間以上 200 mmHg を下回るたびに、患者は HFO に戻されます。 CMV への再復帰の基準は、この時点で PaO2/FiO2 が 100 mmHg を超えている場合、再び PaO2/FiO2 >200 mmHg が 12 時間以上または 10 日目の終わりである。その後の HFO の使用は、以下に示す「Rescue Oxygenation」のプロトコルに従います。
13. 患者が次の「非常に深刻な酸素化障害」の基準を満たす場合、オプションとして 6 ～ 7 L/min の TGI が許可されます。 (および ≥16 cmH2O の PEEP レベル) 90 ～ 95% の SaO2 (および/または 60 ～ 80 mmHg の PaO2) を維持します。これは、16 cmH2O 以上の PEEP レベルで PaO2/FiO2 が 100 mmHg 未満の患者とほぼ同等です。 そのような場合、上記のプロトコル化された残りの HFO-RMs プロトコルの調整と介入は、追加の変更なしに使用されます。理論的根拠: TGI は、CMV 中に臨床的に許容されるレベルの酸素化を維持するために最大限のサポートを必要とする患者に役立つ可能性があります (3)。

レスキュー酸素化 両方のグループの患者は、次の基準を満たす場合、レスキュー酸素化の資格があります。 30 分以上で 60 mmHg 未満)、「速やかに可逆的」な要因とは関係ありません (例: 気胸、気管チューブの位置異常または閉塞、または人工呼吸器の誤動作)。 レスキュー酸素化技術には、HFO-RMおよび/またはHFO-TGI、腹臥位(14)、吸入一酸化窒素(一酸化窒素-NO)、静脈内アルミトリン、および体外膜酸素化の使用が含まれる場合があります。 1 つまたは複数のレスキュー酸素化技術の使用は、少なくとも 1 時間の生命を脅かす低酸素血症の回復を達成するまで続きます。

患者のフォローアップ ベースラインの患者データは、無作為化前の 2 時間以内に記録されます。 毎日の記録には、生理学的/検査データ (無作為化後 1 ～ 28 日目)、介入関連の合併症 (1 ～ 10 日目、例: RM による低血圧または酸素飽和度低下)、人工呼吸器関連の圧外傷 [研究に依存しない放射線科医が評価します。病理学的ガス収集のための胸部 X 線写真。 気胸]、臓器/システム障害および投薬に関するデータ (1 ～ 60 日目)、自力呼吸を維持できないエピソード、およびさまざまな合併症 (退院または死亡まで; 例: 感染症、ヘパリン誘発性血小板減少症)。

1 ～ 10 日目の間に、一連の生理学的測定値が次のように取得されます。1) CMV グループ: 3 回の測定/日、午前 8:30 から開始 2) HFO-RMs グループ: HFO の直前、最中、および 6 時間後、 5日目以降のCMVグループと同様。測定には、CMV中の動脈/中心静脈血液ガス分析、血行動態、および呼吸力学が含まれます（呼吸コンプライアンスを含む）。また、1 日目から 10 日目の朝に、過去 24 時間の体液バランスを判断して記録します。 グループ間の比較では、両方のグループで午前 8 時 30 分から午前 9 時までに取得した CMV データを使用します。 毎日の体液バランスも2つのグループ間で比較されます。

最後に、1〜5日目にHFO-TGIを受けた患者では、6日目の朝に気管の簡単な光ファイバー検査を実施して、TGIに関連する気管粘膜損傷の可能性を検出します。 気管支鏡所見は次のように定義されます。グレード II: 化膿性分泌物を伴う/伴わない粘膜の発赤および/または腫れ。グレード IIIA: 出血性粘膜および/または血栓物質の存在。グレード IIIB: 特に気管分岐部で限定的な限局性壊死、および/または壊死性粘膜スラフの存在。およびグレード IIIC: 特に気管分岐部での広範な局所壊死、および/または壊死性粘膜脱落の存在。 グレード IIIA-IIIC の所見は、TGI 関連の粘膜損傷を示唆すると見なされます。 出血性素因 (存在する場合) は、グレード IIIA の所見の独立した危険因子と見なされるべきです。 患者の TGI 関連の気管粘膜損傷を示唆する所見は、その特定の患者のレスキュー酸素化のために HFO-TGI をそれ以上使用しないという結果になります。

気管支肺胞洗浄 (BAL) ≦100 mL の BAL は、両方のグループの患者の無作為化後 1 日目および 6 日目に実行されます。 PaO2/FiO2 が 100 mmHg を超えて 12 時間以上維持され、内径が 8.5 mm 以上の口腔気管チューブまたは気管切開チューブで挿管されている場合、患者は BAL の対象となります。 （追加の）RM は、気管支鏡検査の後に実施されます。 BAL 液サンプルは、微生物培養、細胞数、およびリン脂質、界面活性剤関連タンパク質、および炎症マーカーの濃度の決定に使用されます。 前述の調査的介入の目的は、界面活性剤の機能および ARDS 関連の炎症に対する HFO の影響を解明することです (15-18)。 気管支鏡処置中に、末梢血中の同じ炎症マーカーの濃度を測定するために、血液サンプルも採取されます。

BAL 液の研究 BAL 液吸引液の最初の 20 mL は微生物培養用に送られ、残りは氷冷チューブに保存されます。 続いて、滅菌ガーゼを通してＢＡＬ液を濾過し、４℃で１５分間、５００ｇで遠心分離する。 上清は、炎症マーカー、リン脂質、および界面活性剤関連タンパク質の濃度の測定に使用されます。 沈殿物は、総細胞数、細胞タイプの決定、およびノイバウアー プレートでの細胞生存率の推定に使用されます。 上澄みと沈降物の両方を-70℃で保存します。

界面活性剤凝集体、界面活性剤関連タンパク質、および炎症性マーカー ５００ｇ遠心分離の無細胞上清を、４℃で９０分間、３０，０００ｇκα１１００，０００ｇで追加の連続遠心分離に供する。 これは、サイズに応じて界面活性剤凝集体を分離するために行われます。 大きな界面活性剤凝集体 (LSAs) は、30,000 g の遠心沈降物から得られます。 LSA は、肺胞表面張力の主要な決定要因と考えられています。 100,000 g の遠心分離の沈殿物と上清から、活性の低い界面活性剤の小さな凝集体と非常に小さな界面活性剤の凝集体がそれぞれ得られます (15)。

界面活性剤の研究には、総脂質濃度、薄層クロマトグラフィーによる脂質クラスの分離、脂質リン含有量の決定 (15)、および界面活性剤関連タンパク質 (17) が含まれます。 さらに、上清を分析して、腫瘍壊死因子 (TNF) アルファ、インターロイキン (IL) 1-ベータ、IL-1 受容体アンタゴニスト、IL-6、IL-8、トランスフォーミング増殖因子アルファ (16, 18)、アクチビン アルファ、およびフォリスタチンが含まれますが、末梢血でも同じ炎症マーカーが測定されます。

調査介入の潜在的リスクとその予防 潜在的リスク：圧外傷。 予防措置: この潜在的なリスクは、CMV または HFO 中も同様に高くなります (19,20)。 予防には、HFO-RMに関連する酸素化と肺コンプライアンスの急速な改善、およびその後のCMV中の換気圧の結果的な低下が含まれます。 気管支鏡検査関連の圧外傷の理論上のリスクに関して、気管支鏡検査は経験豊富なオペレーターによって実行され、手順内換気 (2 ～ 3 mL/kg 予測体重の 1 回換気量を 35/分の速度で行い、PEEP を一時的に0-5 cmH2O) も経験豊富な医師によって管理されます。 潜在的なリスク: 心拍出量の低血圧低下。 予防措置: この潜在的なリスクは、CMV または HFO 中も同様に高くなります (19,20)。 RM 関連の場合、RM は 10 時間以上中止されます (これは RM による脱飽和の場合にも当てはまります - 上記を参照してください)。 TGI 関連の合併症: TGI は短期間しか使用されないため、このような合併症は予想されません (1-4)。 それにもかかわらず、TGI は気管粘膜の損傷、分泌物の漏出、気胸、ガス塞栓症、および血行動態の障害を引き起こす可能性があります (1-4)。 NCT00637507 では、介入群の 61 人の患者のうち 1 人 (1.6%) が、可逆的な気管粘膜損傷を被った可能性があります (1)。 この患者は、10 日間 (または 240 時間) にわたって合計 118.3 時間 TGI を受けていました。彼は重度の ARDS から長期にわたり完全に回復し、現在は通常の生活を送っています。