Ventilación oscilatoria de alta frecuencia para el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA)

ANTECEDENTES Y JUSTIFICACIÓN Los resultados recientes de dos centros (1) respaldan un efecto beneficioso de la oscilación de alta frecuencia combinada (HFO), las maniobras de reclutamiento (RM) y la insuflación de gas traqueal (TGI) en la supervivencia de los pacientes con síndrome de dificultad respiratoria aguda grave (SDRA). ). La adición de TGI a HFO mejora el intercambio de gases (1-4); sin embargo, su valor con respecto al resultado sigue siendo incierto (1). Es probable que la TGI sea útil en pacientes con trastornos de oxigenación muy graves y/o mala tolerancia a la hipercapnia (2).

Los objetivos principales del presente estudio son 1) La determinación del efecto del uso combinado intermitente de HFO y RM (HFO-RM - grupo de intervención) sobre la supervivencia en comparación con la mejor estrategia posible de ventilación mecánica convencional con protección pulmonar. (CMV - grupo de control); y 2) la aclaración del mecanismo de acción de HFO sobre la función respiratoria y la respuesta inflamatoria relacionada con ARDS.

Las hipótesis consecutivas que sustentan la realización del presente ensayo pueden resumirse como sigue:

El uso de HFO + RM probablemente aumentará el reclutamiento pulmonar, con las consiguientes mejoras en la oxigenación y la distensibilidad pulmonar. Es probable que los beneficios fisiológicos relacionados con el HFO se mantengan durante el CMV posterior, si se utiliza un nivel adecuado de presión positiva al final de la espiración (PEEP). (1).

Por lo tanto, se espera la siguiente secuencia de eventos del uso intermitente de HFO-RM:

• Reclutamiento pulmonar y cumplimiento →

  • Presiones de ventilación durante el CMV subsiguiente (en comparación con CMV pre-HFO)→
  • Riesgo de lesión pulmonar asociada al ventilador →
  • Respuesta inflamatoria relacionada con ARDS →
  • Fallas de órganos o sistemas relacionadas con ARDS →
• Supervivencia

Estas hipótesis son consistentes con los resultados anteriores en 125 pacientes (1). El presente protocolo HFO-RMs se simplificará en relación con el de nuestro estudio anterior, con el fin de mejorar su aplicabilidad generalizada. El uso de HFO-TGI será opcional y se limitará a 1) procedimientos de oxigenación de rescate para el grupo HFO-RM y CMV; y 2) ciertos pacientes del grupo HFO-RMs con "trastornos de oxigenación muy severos" (ver definición a continuación), o "control deficiente" del pH arterial (pHa)/PaCO2 (ver a continuación). La frecuencia de uso de HFO-TGI se comparará entre los 2 grupos de estudio después de la finalización del estudio.

MÉTODOS Pacientes El protocolo del estudio ha recibido la aprobación de la Junta de Revisión Institucional. Se proporcionará una hoja de información que detalla los posibles beneficios y riesgos de la participación en el estudio a los familiares más cercanos de los pacientes elegibles. Luego de la discusión del estudio con uno de los investigadores, se solicitará el consentimiento por escrito del pariente más cercano para participar en el estudio. Tan pronto como sea clínicamente factible, los pacientes serán informados del estudio y de su derecho a retirarse.

Los participantes del estudio deben cumplir con los criterios de elegibilidad presentados en la sección dedicada. La monitorización continua del paciente incluirá la derivación electrocardiográfica II, la presión intraarterial con/sin índice cardíaco (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, Munich, Alemania) y la saturación de oxígeno periférico (SaO2). La anestesia se mantendrá con infusiones continuas de midazolam o propofol y fentanilo o remifentanilo. El bloqueo neuromuscular con cisatracurio se utilizará de acuerdo con las recomendaciones estándar (6), y como parte del tratamiento médico prescrito por el médico asistente. Durante las primeras 48 horas posteriores a la inscripción, todos los pacientes recibirán una infusión continua de cisatracurio (7).

Aleatorización La aleatorización de los pacientes resultará en la asignación al grupo de control (CMV) (que recibirá tratamiento con CMV solo), o al grupo de intervención (HFO-RM) [que recibirá tratamiento con una sesión HFO extendida de al menos 96 horas ( La sesión de HFO se puede interrumpir antes del punto de tiempo de 96 horas solo si la PaO2/FiO2 aumenta a >200 mmHg durante >12 horas)], y cuando sea necesario, sesiones adicionales de HFO de al menos 12-24 horas, intercaladas con CMV como se describe a continuación ).

Para cada centro participante, se generará a priori una secuencia de números aleatorios únicos del 1 al 200 con el Research Randomizer (www.randomizer.org). Para lograr la ocultación hasta el ingreso del paciente al estudio, cada número aleatorio se marcará en una hoja de papel colocada en un sobre opaco, que posteriormente se sellará. Los sobres serán elaborados por el estadístico del departamento, y estarán rotulados externamente con el número de serie del paciente. Los sobres se abrirán siguiendo el orden del número de serie del paciente después de la obtención del consentimiento informado firmado. Por lo tanto, en cada entrada consecutiva al estudio, se abrirá un sobre y el número aleatorio que contiene se asignará al paciente como su número de estudio único. Los pacientes con números de estudio pares e impares se asignarán al grupo CMV y HFO-RM, respectivamente.

Estrategia de CMV Inmediatamente después de la aleatorización, los participantes del estudio recibirán CMV con las siguientes combinaciones de FiO2/PEEP: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14-16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cm H2O. Siempre que mejore la oxigenación, primero se reducirá la FiO2, seguida de la reducción de la PEEP según las combinaciones FiO2/PEEP mencionadas anteriormente. Siempre que se deteriore la oxigenación, primero se aumentará la PEEP, seguida por el aumento de la FiO2 de acuerdo con las combinaciones FiO2/PEEP mencionadas anteriormente. Justificación para el uso de PEEP alta: según un metaanálisis reciente (8), el uso de niveles de PEEP comparables a los propuestos por el presente protocolo puede estar asociado con una mejor supervivencia.

En pacientes con índice de masa corporal > 27 kg/m2 y/o presión vesical ≥ 15 mmHg, la positividad de la presión transpulmonar al final de la espiración (PLend-exp) se confirmará con la técnica del balón esofágico (9,10). ), una vez al día durante los primeros 10 días posteriores a la aleatorización; en caso de PLend-exp negativo, el nivel de PEEP se incrementará para que PLend-exp sea positivo (10); justificación: es más probable que los pacientes obesos y los pacientes con presión intraabdominal elevada requieran niveles de PEEP más altos para la prevención del desreclutamiento espiratorio.

El volumen corriente estará entre 5,5 y 7,5 ml/kg de peso corporal previsto. El límite máximo de presión meseta será de 40 cmH2O y la presión meseta objetivo será ≤32 cmH2O (7); justificación: como en el estudio de Meade et al (11), se tolerará una presión de meseta más alta para permitir el uso de un nivel de PEEP más alto. Cuando la presión meseta supere los 32 cmH2O durante >15 min, se realizarán los siguientes ajustes: reducción del volumen corriente hasta 4,0 ml/kg de peso corporal previsto, aumento de la frecuencia respiratoria hasta 35/min y reducción de la PEEP en ≥2 cmH2O. Estos ajustes tendrán que dar como resultado al mismo tiempo el logro de los objetivos de intercambio de gas proporcionados a continuación.

La frecuencia respiratoria se titulará a un pHa de 7,20-7,45. La relación entre el tiempo inspiratorio y espiratorio (Ι:Ε) será ≤1/2. El objetivo de oxigenación será SaO2=90-95% y/o PaO2=60-80 mmHg. A pHa<7.20, el espacio muerto del circuito respiratorio se minimizará conectando la pieza en Y directamente al tubo traqueal (7), el volumen corriente aumentará hasta 8,0 ml/kg de peso corporal previsto y la frecuencia respiratoria aumentará hasta 35/min. Si estas medidas fallan, se permitirá el criterio de "mal control de pHa/PaCO2" y el uso de una infusión de bicarbonato. Las opciones adicionales incluirán el uso de TGI de 6-7 L/min o la eliminación extracorpórea de CO2.

En el grupo CMV, se usarán RM (presión positiva continua en las vías respiratorias de 45 cmH2O durante 40 s a FiO2=1,0) con una frecuencia de 3/día durante los primeros 5 días posteriores a la aleatorización. Los RM comenzarán a las 9:00 a. m. y se repetirán cada 5 horas; esto quiere decir que la segunda RM se realizará a las 14:00 horas, y la tercera RM a las 19:00 horas. Si durante una RM, la SaO2 cae un 10 % o la presión arterial media cae un 25 %, la RM se cancelará inmediatamente y la siguiente RM se realizará después de al menos 10 horas. Si se cancela el primer RM diario, se cancelará el segundo RM y se administrará el tercero. Si se cancela el segundo RM diario, se cancelará el tercer RM diario. Si se cancela el tercer RM diario de los días 1, 2, 3 o 4, el siguiente RM se realizará a las 9:00 a. m. del día siguiente. A partir del día 6 no habrá uso protocolizado de MR; justificación: a medida que pasa el tiempo desde el inicio del SDRA, la probabilidad de mejora de la oxigenación asociada a la RM disminuye y el riesgo de hipotensión relacionada con la RM aumenta (12).

Estrategia de HFO-RM En el grupo de HFO-RM, las sesiones de HFO se utilizarán durante los días 1 a 5 posteriores a la aleatorización; justificación: en NCT00637507, se utilizó HFO durante ≤5 días en ~75 % de los pacientes del grupo de intervención (1). Las sesiones diarias de HFO comenzarán a las 9 a. m. y tendrán una duración mínima de 12 horas. La estrategia de HFO-RM se describe a continuación.

Las recomendaciones publicadas recientemente sobre el uso de HFO (ventilador Sensormedics 3100B, Sensormedics, Yorba Linda, CA, EE. UU.) incluyen los siguientes pasos (13).

1. Nivel suficiente de sedación para la abolición de la actividad de los músculos respiratorios, con o sin bloqueo neuromuscular; este último será obligatorio durante las primeras 48 horas (7).
2. Confirmación de la permeabilidad del tubo endotraqueal y colocación del tubo a 3-4 cm por encima de la carina.
3. RM: Inmediatamente después de la conexión paciente-oscilador, se realizará una RM (aumento de la presión del circuito a 45-50 cmH2O durante 40 s con el pistón del oscilador apagado). Durante los días 1 a 5 posteriores a la aleatorización, las RM se repetirán cada 5 a 6 horas. Los criterios de cancelación de RM serán los mismos que para el grupo CMV. En el grupo HFO-RM, los RM se utilizarán únicamente durante HFO.
4. FiO2 se establecerá inicialmente en 1,0 y luego se ajustará de acuerdo con el protocolo (consulte a continuación).
5. El flujo de polarización se establecerá en 60 L/min; justificación: se espera que esta configuración de flujo de polarización máxima resulte en una mejor eliminación de CO2 del circuito de respiración HFO.
6. La frecuencia de oscilación inicial será de 4 Hz y se titulará a un pHa de >7,20. El valor mínimo de frecuencia de oscilación será de 3,5 Hz; justificación: nuestra experiencia con HFO sugiere que el uso de frecuencias de <3,5 Hz está asociado con un mayor riesgo de mal funcionamiento del ventilador de alta frecuencia.
7. La amplitud de la presión oscilatoria (ΔP) se establecerá inicialmente en 90 cmH2O y se titulará de acuerdo con un pHa de >7,20 (rango=60-100 cmH2O).
8. Se colocará un tubo traqueal con manguito de fuga para facilitar la eliminación de CO2. La reducción asociada en la presión media de las vías respiratorias (mPaw) de 4-5 cmH2O se revertirá inmediatamente usando la perilla de control correspondiente. La presión del manguito se mantendrá en ≥20 cmH2O.
9. Si pHa<7.20, a pesar de una frecuencia de oscilación de 3,5 Hz y un ajuste de ΔP máximo de 100 cmH2O, el espacio muerto del circuito respiratorio se minimizará conectando la pieza en Y directamente al tubo traqueal (7). Si el pHa aún permanece <7,20, se cumplirá el criterio de "mal control de pHa/PaCO2" y se permitirá el uso de una infusión de bicarbonato. Al igual que durante CMV (ver arriba), las opciones adicionales incluirán el uso de TGI de 6-7 L/min o la eliminación extracorpórea de CO2.
10. La relación I:E se mantendrá en 1:2.
11. Los ajustes de mPaw serán los siguientes: Α] mPaw inicial=mPaw CMV + 10-13 (máximo permitido=45) cm H2O, Β] Dentro de las próximas 2 horas: titulaciones de mPaw de ±3 cm H2O para determinar el "ajuste óptimo de mPaw" que logra la PaO2 más alta en FiO2=1.0, y C] Reducción de mPaw a una velocidad de 1-2 cmH2O/6 horas, con cada titulación descendente precedida por un RM.
12. Los pacientes volverán a CMV después de un máximo de 96 horas después del inicio de HFO, siempre que se logre una PaO2/FiO2 de >200 mmHg durante >6 horas. Se permitirá el regreso a CMV antes de las 96 horas posteriores al inicio de HFO siempre que se logren aumentos de PaO2/FiO2 de >200 mmHg y se mantengan durante >12 horas durante HFO. Dentro de los días 5 a 10, los pacientes volverán a HFO siempre que la PaO2/FiO2 caiga por debajo de 200 mmHg durante >12 horas; el criterio de retorno a CMV será nuevamente PaO2/FiO2 >200 mmHg durante >12 horas o al final del día 10, siempre que en ese momento PaO2/FiO2 supere los 100 mmHg; cualquier uso posterior de HFO se realizará de acuerdo con el protocolo de "Oxigenación de rescate" que se presenta a continuación.
13. Se permitirá una TGI de 6-7 L/min como opción si el paciente cumple el siguiente criterio de "alteración de la oxigenación muy grave": Durante el CMV pre-HFO, el paciente requiere una FiO2 de 0,9-1,0 (y un nivel de PEEP ≥16 cmH2O) para mantener una SaO2 de 90-95% (y/o una PaO2 de 60-80 mmHg); esto es virtualmente equivalente a un paciente que tiene una PaO2/FiO2 de <100 mmHg a un nivel de PEEP de ≥16 cmH2O. En tales casos, el resto de los ajustes e intervenciones protocolizados del protocolo HFO-RMs descritos anteriormente se utilizarán sin ningún cambio adicional; justificación: la TGI puede ser útil en pacientes que requieren el máximo apoyo durante la CMV para mantener un nivel de oxigenación clínicamente aceptable (3).

Oxigenación de rescate Los pacientes de ambos grupos serán elegibles para la oxigenación de rescate si cumplen con el siguiente criterio: El paciente está en CMV con una FiO2 de 1,0 y un nivel de PEEP de ≥20 cmH2O, y tiene una hipoxemia sostenida y potencialmente mortal (es decir, PaO2 <60 mmHg durante >30 min), no asociado con un factor "inmediatamente reversible" (p. neumotórax, mala posición u obstrucción del tubo traqueal, o mal funcionamiento del ventilador). Las técnicas de oxigenación de rescate pueden incluir el uso de HFO-RM y/o HFO-TGI, posición prono (14), óxido nítrico inhalado (óxido nítrico - ΝΟ), almitrina intravenosa y oxigenación por membrana extracorpórea. El uso de una o más técnicas de oxigenación de rescate durará al menos hasta lograr la reversión de la hipoxemia potencialmente mortal durante 1 hora.

Seguimiento del paciente Los datos iniciales del paciente se registrarán dentro de las 2 horas previas a la aleatorización. Los registros diarios incluirán datos fisiológicos/de laboratorio (días 1 a 28 posteriores a la aleatorización), complicaciones asociadas a la intervención (días 1 a 10; ejemplos: hipotensión o desaturación inducida por RM), barotrauma asociado a ventilación mecánica [los radiólogos independientes del estudio evaluarán radiografías de tórax para colección(es) de gas patológico, p. neumotórax], datos sobre fallas de órganos/sistemas y medicación (días 1-60), episodios de falla para mantener la respiración sin asistencia y diversas complicaciones (hasta el alta hospitalaria o la muerte; ejemplos: infecciones, trombocitopenia inducida por heparina).

Durante los días 1 a 10, se obtendrán conjuntos de mediciones fisiológicas de la siguiente manera: 1) Grupo CMV: 3 mediciones/día, comenzando a las 8:30 a. m. 2) Grupo HFO-RM: justo antes, durante y 6 horas después de HFO, y como en el grupo CMV después del día 5. Las mediciones incluirán análisis de gases en sangre arterial/venosa central, hemodinámica y mecánica respiratoria mientras esté en CMV (incluida la distensibilidad respiratoria); además, en la mañana de cada uno de los días 1-10, determinaremos y registraremos el balance de líquidos de las 24 horas anteriores. Para las comparaciones entre grupos, utilizaremos los datos de CMV obtenidos entre las 8:30 y las 9 a. m. en ambos grupos. El balance diario de líquidos también se comparará entre los 2 grupos.

Por último, en los pacientes que recibieron HFO-TGI durante los días 1 a 5, se realizará una breve inspección con fibra óptica de la tráquea en la mañana del día 6 para detectar cualquier daño potencial en la mucosa traqueal asociado con TGI. Los hallazgos broncoscópicos se definirán de la siguiente manera: Grado I: mucosa traqueal rosada y brillante; Grado II: Mucosa enrojecida y/o hinchada con/sin presencia de secreciones purulentas; Grado IIIA: Mucosa hemorrágica y/o presencia de material trombótico; Grado IIIB: necrosis localizada limitada, especialmente en la carina, y/o presencia de esfacelo mucoso necrótico; y Grado IIIC: Extensa necrosis localizada, especialmente en la carina, y/o presencia de esfacelo mucoso necrótico. Los hallazgos de grado IIIA-IIIC se considerarán sugestivos de daño de la mucosa relacionado con TGI. Una diátesis hemorrágica (si está presente) se debe considerar como un factor de riesgo independiente para hallazgos de Grado IIIA. Los hallazgos que sugieran daño de la mucosa traqueal relacionado con TGI en un paciente darán como resultado que no se siga utilizando HFO-TGI para la oxigenación de rescate en ese paciente en particular.

Lavado broncoalveolar (BAL) BAL de ≤100 ml se realizará en los días 1 y 6 posteriores a la aleatorización en pacientes de ambos grupos. Los pacientes serán elegibles para BAL si su PaO2/FiO2 se ha mantenido en >100 mmHg durante >12 horas y están intubados con un tubo orotraqueal con un diámetro interno de ≥8,5 mm o un tubo de traqueotomía. Se realizará una RM (adicional) después del procedimiento de broncoscopia con fibra óptica. Las muestras de líquido BAL se utilizarán para cultivos microbiológicos, recuento de células y determinación de la concentración de fosfolípidos, proteínas relacionadas con el surfactante y marcadores inflamatorios. El propósito de las intervenciones de investigación antes mencionadas es la aclaración del efecto del HFO sobre la función del surfactante y la inflamación relacionada con el SDRA (15-18). Durante los procedimientos broncoscópicos también se obtendrán muestras de sangre para la determinación de las concentraciones de los mismos marcadores inflamatorios en sangre periférica.

Estudios de líquido BAL La porción inicial de 20 ml del líquido BAL aspirado se enviará para cultivos microbiológicos y el resto se almacenará en tubos enfriados con hielo. Posteriormente, el líquido del LBA se filtrará a través de una gasa estéril y se centrifugará a 500 g durante 15 min a 4 0C. El sobrenadante se utilizará para la determinación de las concentraciones de marcadores inflamatorios, fosfolípidos y proteínas relacionadas con el tensioactivo. El sedimento se utilizará para el recuento total de células, la determinación del tipo de célula y la estimación de la viabilidad celular en una placa de Neubauer. Tanto el sobrenadante como el sedimento se almacenarán a -700C.

Agregados de surfactante, proteínas relacionadas con el surfactante y marcadores inflamatorios El sobrenadante libre de células de la centrifugación de 500 g se someterá a una centrifugación consecutiva adicional a 30 000 g και 100 000 g durante 90 min a 4 0C. Esto se hará para separar los agregados de tensioactivos según su tamaño. Los Grandes Agregados de Surfactante (LSA) se obtendrán del sedimento de centrifugación de 30.000 g. Los LSA se consideran los principales determinantes de la tensión superficial alveolar. Los agregados de tensioactivos pequeños y los agregados de tensioactivos muy pequeños menos activos se obtendrán respectivamente del sedimento y el sobrenadante de la centrifugación de 100.000 g (15).

Los estudios de surfactantes incluirán la concentración total de lípidos, la separación de las clases de lípidos con cromatografía en capa fina, la determinación del contenido de fósforo en los lípidos (15) y las proteínas relacionadas con los surfactantes (17). Además, se analizará el sobrenadante para determinar las concentraciones de factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, interleucina (IL) 1-beta, antagonista del receptor de IL-1, IL-6, IL-8, factor de crecimiento transformante alfa (16, 18), activina alfa y folistatina, mientras que en sangre periférica se determinarán los mismos marcadores inflamatorios.

RIESGOS POTENCIALES DE LAS INTERVENCIONES EN INVESTIGACIÓN Y SU PREVENCIÓN Riesgo potencial: Barotrauma. Medidas preventivas: Este riesgo potencial es igualmente alto durante CMV o HFO (19,20). La prevención incluye la mejora rápida relacionada con HFO-RM en la oxigenación y la distensibilidad pulmonar, y la consiguiente reducción de las presiones de ventilación durante el CMV posterior. Con respecto al riesgo teórico de barotrauma relacionado con la broncoscopia, las broncoscopias serán realizadas por un operador experimentado y la ventilación durante el procedimiento (que comprende volúmenes corrientes de 2-3 ml/kg de peso corporal previsto a tasas de 35/min y PEEP temporalmente reducida a 0-5 cmH2O) también será manejado por un médico experimentado. Riesgo potencial: Hipotensión-caída del gasto cardíaco. Medidas preventivas: Este riesgo potencial es igualmente alto durante CMV o HFO (19,20). Si está asociado a RM, los RM se cancelarán durante ≥10 horas (esto también se aplica a los casos de desaturación inducida por RM; consulte más arriba). Complicaciones relacionadas con TGI: Tales complicaciones no se esperan, porque solo habrá un uso a corto plazo de TGI (1-4). Sin embargo, la TGI puede causar daño de la mucosa traqueal, secreción espesa, neumotórax, embolia gaseosa y compromiso hemodinámico (1-4). En NCT00637507, 1 de los 61 pacientes del grupo de intervención (1,6 %) pudo haber sufrido una lesión reversible de la mucosa traqueal (1). Este paciente había recibido TGI durante un total de 118,3 horas durante un período de 10 días (o 240 horas); Tuvo una recuperación prolongada pero completa del SDRA severo y actualmente lleva una vida normal.