Vysokofrekvenční oscilační ventilace pro syndrom akutní respirační tísně (ARDS)

POZADÍ A ODŮVODNĚNÍ Nedávné dvoustředové výsledky (1) podporují příznivý účinek kombinované vysokofrekvenční oscilace (HFO), náborových manévrů (RMs) a tracheální plynové insuflace (TGI) na přežití pacientů se syndromem těžké akutní respirační tísně (ARDS). ). Přidání TGI k HFO zlepšuje výměnu plynů (1-4); jeho hodnota s ohledem na výsledek však stále zůstává nejistá (1). TGI je pravděpodobně užitečný u pacientů s velmi závažnými poruchami okysličování a/nebo špatnou tolerancí hyperkapnie (2).

Hlavní cíle této studie jsou 1) Stanovení vlivu intermitentního kombinovaného užívání HFO a RM (HFO-RMs - intervenční skupina) na přežití ve srovnání s nejlepší možnou strategií konvenční umělé ventilace s ochranou plic (CMV - kontrolní skupina); a 2) objasnění mechanismu působení HFO na respirační funkci a zánětlivou odpověď související s ARDS.

Po sobě jdoucí hypotézy podporující vedení tohoto pokusu lze shrnout takto:

Použití HFO + RM pravděpodobně zvýší nábor plic s následným zlepšením okysličení a poddajnosti plic Fyziologické výhody související s HFO budou pravděpodobně zachovány během následné CMV, pokud se použije adekvátní hladina pozitivního end-exspiračního tlaku (PEEP). (1).

Proto se od přerušovaného používání HFO-RM očekává následující sled událostí:

• Nábor plic a dodržování předpisů →

  • Ventilační tlaky během následné CMV (ve srovnání s CMV před HFO)→
  • Riziko poranění plic v souvislosti s ventilátorem →
  • Zánětlivá reakce související s ARDS →
  • Selhání orgánů nebo systému související s ARDS →
• Přežití

Tyto hypotézy jsou v souladu s předchozími výsledky u 125 pacientů (1). Současný protokol HFO-RMs bude zjednodušen oproti protokolu z naší předchozí studie, aby se zlepšila jeho obecná použitelnost. Použití HFO-TGI bude volitelné a bude omezeno na 1) postupy záchranné oxygenace jak pro HFO-RM, tak pro skupinu CMV; a 2) někteří pacienti ze skupiny HFO-RMs s „velmi závažnými poruchami okysličování“ (definice viz níže) nebo „špatnou kontrolou“ arteriálního pH (pHa)/PaCO2 (viz níže). Frekvence užívání HFO-TGI bude po dokončení studie porovnána mezi 2 studijními skupinami.

METODY Pacienti Protokol studie byl schválen Institutional Review Board. Příbuzným způsobilým pacientům bude poskytnut Informační list s podrobnostmi o potenciálních přínosech a rizicích účasti ve studii. Po diskusi o studii s jedním z výzkumníků bude požadován písemný souhlas nejbližšího příbuzného s účastí ve studii. Jakmile to bude klinicky proveditelné, budou pacienti informováni o studii a o svém právu odstoupit.

Účastníci studie musí splňovat kritéria způsobilosti uvedená v příslušné části. Nepřetržité monitorování pacienta bude zahrnovat elektrokardiografický svod II, intraarteriální tlak s/bez srdečního indexu (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, Mnichov, Německo) a periferní saturaci kyslíkem (SaO2). Anestezie bude udržována kontinuálními infuzemi midazolamu nebo propofolu a fentanylu nebo remifentanilu. Neuromuskulární blokáda s cisatrakuriem bude použita v souladu se standardními doporučeními (6) a v rámci ošetřujícího lékaře předepsaného léčebného postupu. Během prvních 48 hodin po zařazení do studie dostanou všichni pacienti kontinuální infuzi cisatrakuria [7].

Randomizace Randomizace pacienta bude mít za následek přiřazení do kontrolní (CMV) skupiny (která bude dostávat léčbu samotným CMV) nebo do intervenční (HFO-RMs) skupiny [která bude léčena prodlouženým HFO sezením po dobu nejméně 96 hodin ( Relace HFO může být přerušena před časovým bodem 96 hodin pouze v případě, že PaO2/FiO2 stoupne na >200 mmHg po dobu >12 hodin)], a kdykoli je to nutné, další relace HFO v délce alespoň 12–24 hodin, proložené s CMV, jak je popsáno níže ).

Pro každé zúčastněné centrum bude apriori pomocí nástroje Research Randomizer (www.randomizer.org) vygenerována sekvence jedinečných náhodných čísel od 1 do 200. Aby bylo dosaženo utajení až do vstupu pacienta do studie, bude každé náhodné číslo vyznačeno na kusu papíru umístěného v neprůhledné obálce, která bude následně zapečetěna. Obálky připraví statistik oddělení a externě je označí sériovým číslem pacienta. Obálky budou otevřeny po objednání sériového čísla pacienta po obdržení podepsaného informovaného souhlasu. U každého po sobě jdoucího záznamu studie se tedy otevře obálka a náhodné číslo, které obsahuje, bude přiděleno pacientovi jako jeho/její jedinečné číslo studie. Pacienti se sudým a lichým počtem studií budou zařazeni do skupiny CMV a HFO-RMs.

Strategie CMV Ihned po randomizaci dostanou účastníci studie CMV s následujícími kombinacemi FiO2/PEEP: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14-16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cmH2O. Kdykoli se okysličení zlepší, nejprve se sníží FiO2 a poté se sníží PEEP podle výše uvedených kombinací FiO2/PEEP. Kdykoli se okysličení zhorší, dojde nejprve ke zvýšení PEEP a následně ke zvýšení FiO2 podle výše uvedených kombinací FiO2/PEEP. Odůvodnění použití vysokého PEEP: Podle nedávné metaanalýzy (8) může být použití hladin PEEP srovnatelných s těmi, které navrhuje tento protokol, spojeno se zlepšeným přežitím.

U pacientů s indexem tělesné hmotnosti >27 kg/m2 a/nebo tlakem v močovém měchýři ≥15 mmHg bude pozitivita endexspiračního transpulmonálního tlaku (PLend-exp) potvrzena technikou jícnového balónku (9,10 ), jednou denně po dobu prvních 10 dnů po randomizaci; v případě záporného PLend-exp bude úroveň PEEP zvýšena tak, aby se PLend-exp stal kladným (10); zdůvodnění: u obézních pacientů a pacientů se zvýšeným intraabdominálním tlakem je pravděpodobnější, že budou vyžadovat vyšší hladiny PEEP pro prevenci exspiračního derecruittu.

Dechový objem bude v rozmezí 5,5-7,5 ml/kg předpokládané tělesné hmotnosti. Maximální tlaková hladina v plató bude 40 cmH2O a cílový tlak v plató bude ≤32 cmH2O (7); zdůvodnění: stejně jako ve studii Meade et al (11) bude tolerován vyšší plató tlak, aby bylo možné použít vyšší úroveň PEEP. Když tlak v plató překročí 32 cmH2O po dobu >15 min, provedou se následující úpravy: snížení dechového objemu až o 4,0 ml/kg předpokládané tělesné hmotnosti, zvýšení dechové frekvence až o 35/min a snížení PEEP o ≥2 cmH2O. Tyto úpravy budou muset současně vést k dosažení níže uvedených cílů výměny plynu.

Dechová frekvence bude titrována na pHa 7,20-7,45. Poměr inspiračního a exspiračního času (Ι:Ε) bude ≤1/2. Cíl oxygenace bude SaO2=90-95% a/nebo PaO2=60-80 mmHg. Při pHa < 7,20 mrtvý prostor dýchacího okruhu bude minimalizován připojením Y kusu přímo k tracheální trubici (7), dechový objem se zvýší až na 8,0 ml/kg předpokládané tělesné hmotnosti a frekvence dýchání se zvýší až na 35/min. Pokud tato opatření selžou, bude povoleno kritérium „špatná kontrola pHa/PaCO2“ a použití bikarbonátové infuze. Další možnosti budou zahrnovat použití TGI 6-7 l/min nebo mimotělní odstranění CO2.

Ve skupině CMV budou použity RM (nepřetržitý pozitivní tlak v dýchacích cestách 45 cmH2O po dobu 40 s při FiO2=1,0) s frekvencí 3/den po dobu prvních 5 dnů po randomizaci. RM začnou v 9:00 a budou se opakovat každých 5 hodin; to znamená, že druhá RM bude provedena ve 14:00 hodin a třetí RM v 19 hodin. Pokud během RM klesne SaO2 o 10 % nebo průměrný arteriální tlak klesne o 25 %, RM bude okamžitě přerušena a další RM bude provedena po nejméně 10 hodinách. Pokud je přerušeno první denní RM, pak bude zrušeno druhé RM a bude podán třetí RM. Pokud je druhý denní RM přerušen, pak bude zrušen i třetí denní RM. Pokud je třetí denní RM dne 1, 2, 3 nebo 4 přerušeno, další RM bude provedeno v 9:00 následujícího dne. Po 6. dni již nebude protokolované použití RM; zdůvodnění: jak čas od začátku ARDS uplyne, pravděpodobnost zlepšení oxygenace související s RM klesá a riziko hypotenze související s RM se zvyšuje [12].

Strategie HFO-RMs Ve skupině HFO-RMs budou relace HFO použity během dnů 1-5 po randomizaci; zdůvodnění: v NCT00637507 byl HFO používán po dobu ≤ 5 dnů u ~75 % pacientů intervenční skupiny (1). Denní sezení HFO začnou v 9 hodin a potrvají minimálně 12 hodin. Strategie HFO-RMs je popsána níže.

Nedávno publikovaná doporučení týkající se použití HFO (ventilátor Sensormedics 3100B, Sensormedics, Yorba Linda, CA, USA) zahrnují následující kroky (13).

1. Dostatečná úroveň sedace pro zrušení aktivity dýchacích svalů, s neuromuskulární blokádou nebo bez ní; druhý jmenovaný bude povinný během prvních 48 hodin (7).
2. Potvrzení průchodnosti endotracheální trubice a umístění trubice 3-4 cm nad karina.
3. RMs: Ihned po připojení pacient-oscilátor bude provedena RM (zvýšení tlaku v okruhu na 45-50 cmH2O po dobu 40 s s vypnutým pístem oscilátoru). Během dnů 1-5 po randomizaci se budou RM opakovat každých 5-6 hodin. Kritéria přerušení RM budou stejná jako pro skupinu CMV. Ve skupině HFO-RMs budou RM používány pouze během HFO.
4. FiO2 bude zpočátku nastaveno na 1,0 a poté upraveno podle protokolu (viz níže).
5. Předpětí bude nastaveno na 60 l/min; zdůvodnění: očekává se, že toto nastavení maximálního předpětí povede ke zlepšení clearance CO2 z dýchacího okruhu HFO.
6. Počáteční frekvence oscilace bude 4 Hz a bude titrována na pHa >7,20. Minimální hodnota frekvence kmitání bude 3,5 Hz; zdůvodnění: naše zkušenosti s HFO naznačují, že použití frekvencí <3,5 Hz je spojeno se zvýšeným rizikem selhání vysokofrekvenčního ventilátoru.
7. Amplituda oscilačního tlaku (ΔP) bude zpočátku nastavena na 90 cmH2O a bude titrována podle pHa >7,20 (rozsah = 60-100 cm H2O).
8. Pro usnadnění eliminace CO2 bude umístěna manžeta tracheální trubice. Související snížení středního tlaku v dýchacích cestách (mPaw) o 4-5 cmH2O bude okamžitě zrušeno použitím odpovídajícího ovládacího knoflíku. Tlak v manžetě bude udržován na ≥20 cmH2O.
9. Pokud pHa < 7,20, navzdory oscilační frekvenci 3,5 Hz a maximálnímu nastavení ΔP 100 cmH2O bude mrtvý prostor dýchacího okruhu minimalizován připojením Y kusu přímo k tracheální trubici (7). Pokud pHa stále zůstává <7,20, bude splněno kritérium „špatné kontroly pHa/PaCO2“ a bude povoleno použití bikarbonátové infuze. Stejně jako během CMV (viz výše) budou další možnosti zahrnovat použití TGI 6-7 l/min nebo mimotělní odstranění CO2.
10. Poměr I:E bude zachován na 1:2.
11. Úpravy mPaw budou následující: Α] Počáteční mPaw=mPaw CMV + 10-13 (maximální přípustné = 45) cm H2O, Β] Během následujících 2 hodin: titrace mPaw ±3 cm H2O k určení „optimálního nastavení mPaw“ která dosahuje nejvyššího PaO2 při FiO2=1,0 a C] Snížení mPaw rychlostí 1-2 cmH2O/6 hodin, přičemž každé titraci směrem dolů předchází RM.
12. Pacienti budou vráceni do CMV maximálně po 96 hodinách po zahájení HFO za předpokladu, že je dosaženo PaO2/FiO2 >200 mmHg po dobu >6 hodin. Návrat k CMV před 96 hodinami po zahájení HFO bude povolen vždy, když bude dosaženo vzestupu PaO2/FiO2 o >200 mmHg a bude se udržovat po dobu >12 hodin během HFO. Během 5.–10. dne budou pacienti vráceni do HFO, kdykoli PaO2/FiO2 klesne pod 200 mmHg po dobu >12 hodin; kritériem opětovného návratu k CMV bude opět PaO2/FiO2 >200 mmHg po dobu >12 hodin nebo na konci 10. dne za předpokladu, že v tomto časovém bodě PaO2/FiO2 překročí 100 mmHg; jakékoli následné použití HFO bude v souladu s níže uvedeným protokolem "Záchranná okysličení."
13. TGI 6–7 l/min bude povoleno jako volitelná možnost, pokud pacient splní následující kritérium „velmi závažné poruchy okysličení“: Během CMV před HFO pacient vyžaduje FiO2 0,9–1,0 (a hladina PEEP >16 cmH20) k udržení Sa02 90-95 % (a/nebo Pa02 60-80 mmHg); to je prakticky ekvivalentní pacientovi s PaO2/FiO2 <100 mmHg při hladině PEEP ≥16 cmH2O. V takových případech bude zbytek výše popsaných protokolovaných úprav a zásahů protokolu HFO-RMs použit bez jakékoli dodatečné změny; zdůvodnění: TGI může být užitečné u pacientů, kteří vyžadují maximální podporu během CMV k udržení klinicky přijatelné úrovně oxygenace [3].

Záchranná oxygenace Pacienti obou skupin budou způsobilí k záchranné oxygenaci, pokud splní následující kritérium: Pacient je na CMV s FiO2 1,0 a hladinou PEEP ≥20 cmH2O a má trvalou a život ohrožující hypoxémii (tj. PaO2 <60 mmHg po dobu >30 minut), nesouvisející s „okamžitě reverzibilním“ faktorem (např. pneumotorax, špatné umístění nebo obstrukce tracheální trubice nebo porucha ventilátoru). Techniky záchranné oxygenace mohou zahrnovat použití HFO-RM a/nebo HFO-TGI, poloha na břiše (14), inhalovaný oxid dusnatý (Nitric Oxide - ΝΟ), intravenózní almitrin a mimotělní membránová oxygenace. Použití jedné nebo více záchranných oxygenačních technik bude trvat minimálně do dosažení reverze život ohrožující hypoxémie po dobu 1 hodiny.

Sledování pacienta Základní údaje o pacientech budou zaznamenány do 2 hodin před randomizací. Denní záznamy budou zahrnovat fyziologická/laboratorní data (1.–28. den po randomizaci), komplikace spojené s intervencí (1.–10. den; příklady: hypotenze nebo desaturace vyvolaná RM), barotrauma spojená s mechanickou ventilací [radiologové nezávislí na studii posoudí rentgenové snímky hrudníku pro odběr patologických plynů, např. pneumotorax], údaje o orgánových/systémových selháních a medikaci (dny 1-60), epizody selhání udržení bezasistovaného dýchání a různé komplikace (až do propuštění z nemocnice nebo smrti; příklady: infekce, heparinem indukovaná trombocytopenie).

Během dnů 1-10 budou získány soubory fyziologických měření takto: 1) Skupina CMV: 3 měření/den, počínaje 8:30 ráno 2) Skupina HFO-RMs: těsně před, během a 6 hodin po HFO, a jako ve skupině CMV po 5. dni. Měření budou zahrnovat arteriální/centrální-venózní analýzu krevních plynů, hemodynamiku a mechaniku dýchání při CMV (včetně poddajnosti dýchání); také ráno každého dne 1-10 určíme a zaznamenáme rovnováhu tekutin za předchozích 24 hodin. Pro srovnání mezi skupinami použijeme data CMV získaná mezi 8:30-9:00 v obou skupinách. Mezi těmito 2 skupinami bude také porovnána denní bilance tekutin.

Konečně, u pacientů, kteří dostali HFO-TGI během dnů 1-5, bude ráno 6. dne provedena krátká kontrola průdušnice optickým vláknem, aby se zjistilo jakékoli potenciální poškození sliznice trachey spojené s TGI. Bronchoskopický nález bude definován následovně: Stupeň I: Růžová a lesknoucí se sliznice průdušnice; Stupeň II: Zarudlá a/nebo oteklá sliznice s/bez přítomnosti hnisavého sekretu; Stupeň IIIA: Hemoragická sliznice a/nebo přítomnost trombotického materiálu; Stupeň IIIB: Omezená lokalizovaná nekróza, zejména v karině, a/nebo přítomnost nekrotického slizničního odlupování; a Stupeň IIIC: Rozsáhlá lokalizovaná nekróza, zejména v karině, a/nebo přítomnost nekrotického slizničního odlupování. Nálezy stupně IIIA-IIIC budou považovány za známky poškození sliznice související s TGI. Krvácavá diatéza (pokud je přítomna) by měla být považována za nezávislý rizikový faktor pro nálezy stupně IIIA. Nálezy naznačující poškození tracheální sliznice související s TGI u pacienta nepovedou k žádnému dalšímu použití HFO-TGI pro záchrannou oxygenaci u tohoto konkrétního pacienta.

Bronchoalveolární laváž (BAL) BAL ≤100 ml bude provedena 1. a 6. den po randomizaci u pacientů obou skupin. Pacienti budou způsobilí pro BAL, pokud jejich PaO2/FiO2 byl udržován na >100 mmHg po dobu >12 hodin a jsou intubováni orotracheální trubicí s vnitřním průměrem ≥8,5 mm nebo tracheostomickou trubicí. Po fibrooptickém bronchoskopickém výkonu bude provedena (dodatečná) RM. Vzorky tekutin BAL budou použity pro mikrobiologické kultury, počet buněk a stanovení koncentrace fosfolipidů, proteinů souvisejících se surfaktanty a zánětlivých markerů. Účelem výše uvedených výzkumných intervencí je objasnění účinku HFO na funkci surfaktantu a zánět související s ARDS (15-18). Během bronchoskopických výkonů budou také odebírány vzorky krve pro stanovení koncentrací stejných zánětlivých markerů v periferní krvi.

Studie tekutin BAL Počáteční 20ml část aspirátu tekutiny BAL bude odeslána pro mikrobiologické kultury a zbytek bude uložen v ledově chladných zkumavkách. Následně bude tekutina BAL filtrována přes sterilní gázu a centrifugována při 500 g po dobu 15 minut při 4 °C. Supernatant bude použit pro stanovení koncentrací zánětlivých markerů, fosfolipidů a proteinů souvisejících se surfaktanty. Sediment bude použit pro celkový počet buněk, stanovení typu buněk a odhad viability buněk na Neubauerově plotně. Supernatant i sediment budou skladovány při -70 °C.

Agregáty surfaktantu, proteiny příbuzné surfaktantu a zánětlivé markery Bezbuněčný supernatant z 500 g centrifugace bude podroben další následné centrifugaci při 30 000 g και 100 000 g po dobu 90 minut při 4 °C. To bude provedeno pro oddělení agregátů povrchově aktivních látek podle jejich velikosti. Velké agregáty povrchově aktivních látek (LSA) se získají z 30 000 g centrifugačního sedimentu. LSA jsou považovány za hlavní determinanty alveolárního povrchového napětí. Méně aktivní malé agregáty povrchově aktivních látek a velmi malé agregáty povrchově aktivních látek budou získány ze sedimentu a supernatantu při 100 000 g centrifugaci (15).

Studie povrchově aktivních látek budou zahrnovat celkovou koncentraci lipidů, separaci tříd lipidů pomocí chromatografie na tenké vrstvě, stanovení obsahu lipidového fosforu (15) a proteinů souvisejících s povrchově aktivními látkami (17). Kromě toho bude supernatant analyzován za účelem stanovení koncentrací tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) alfa, interleukinu (IL) 1-beta, antagonisty receptoru IL-1, IL-6, IL-8, transformujícího růstového faktoru alfa (16, 18), aktivin alfa a folistatin, zatímco stejné zánětlivé markery budou stanoveny v periferní krvi.

POTENCIÁLNÍ RIZIKA VYŠETŘOVACÍCH ZÁSAHŮ A JEJICH PREVENCE Potenciální riziko: Barotrauma. Preventivní opatření: Toto potenciální riziko je stejně vysoké během CMV nebo HFO (19,20). Prevence zahrnuje rychlé zlepšení oxygenace a poddajnosti plic související s HFO-RMs a následné snížení ventilačních tlaků během následné CMV. S ohledem na teoretické riziko barotraumatu souvisejícího s bronchoskopií budou bronchoskopie prováděny zkušeným operátorem a intraprocedurální ventilace (zahrnující dechové objemy 2–3 ml/kg předpokládané tělesné hmotnosti při rychlostech 35/min a PEEP dočasně snížené na 0-5 cmH2O) bude také řízen zkušeným lékařem. Potenciální riziko: Hypotenze – pokles srdečního výdeje. Preventivní opatření: Toto potenciální riziko je stejně vysoké během CMV nebo HFO (19,20). Pokud je spojeno s RM, budou RM přerušeny po dobu ≥ 10 hodin (to platí i pro případy desaturace vyvolané RM – viz výše). Komplikace související s TGI: Takové komplikace se neočekávají, protože se bude TGI používat pouze krátkodobě (1-4). Nicméně TGI může způsobit poškození tracheální sliznice, vdechnutí sekretu, pneumotorax, plynovou embolii a hemodynamické zhoršení [1-4]. V NCT00637507 mohl 1 z 61 pacientů intervenční skupiny (1,6 %) utrpět reverzibilní poranění tracheální sliznice (1). Tento pacient dostával TGI celkem 118,3 hodin po dobu 10 dnů (nebo 240 hodin); měl prodloužené, ale plné zotavení z těžkého ARDS a v současné době vede normální život.