Высокочастотная колебательная вентиляция при остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ОБОСНОВАНИЕ Недавние двухцентровые результаты (1) подтверждают благотворное влияние комбинированных высокочастотных колебаний (ВЧО), маневров рекрутмента (РМ) и инсуффляции трахеального газа (ТГИ) на выживаемость пациентов с тяжелым острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС). ). Добавление TGI к HFO улучшает газообмен (1-4); однако его ценность в отношении исхода все еще остается неопределенной (1). TGI, вероятно, полезен у пациентов с очень тяжелыми нарушениями оксигенации и/или плохой переносимостью гиперкапнии (2).

Основные цели настоящего исследования: 1) Определение влияния прерывистого комбинированного использования HFO и РМ (HFO-RMs - группа вмешательства) на выживаемость по сравнению с наилучшей возможной стратегией традиционной ИВЛ с защитой легких. (ЦМВ - контрольная группа); и 2) выяснение механизма действия ГФО на дыхательную функцию и воспалительную реакцию, связанную с ОРДС.

Последовательные гипотезы, поддерживающие проведение настоящего исследования, можно резюмировать следующим образом:

Использование HFO + RM, вероятно, увеличит рекрутирование легких с последующим улучшением оксигенации и растяжимости легких. Физиологические преимущества, связанные с HFO, вероятно, будут сохраняться во время последующего CMV, если используется адекватный уровень положительного давления в конце выдоха (PEEP). (1).

Таким образом, при периодическом использовании ГФО-СО ожидается следующая последовательность событий:

• Рекрутмент легких и соответствие →

  • Давление вентиляции во время последующего CMV (по сравнению с CMV до HFO)→
  • Риск повреждения легких, связанного с ИВЛ →
  • Воспалительная реакция, связанная с ОРДС →
  • Органная или системная недостаточность, связанная с ОРДС →
• Выживание

Эти гипотезы согласуются с предыдущими результатами на 125 пациентах (1). Настоящий протокол HFO-RMs будет упрощен по сравнению с протоколом нашего предыдущего исследования, чтобы улучшить его общую применимость. Использование HFO-TGI будет необязательным и ограничивается 1) аварийными процедурами оксигенации как для группы HFO-RM, так и для группы CMV; и 2) некоторые пациенты из группы HFO-RMs с «очень тяжелыми нарушениями оксигенации» (см. определение ниже) или «плохим контролем» артериального pH (pHa)/PaCO2 (см. ниже). Частота использования HFO-TGI будет сравниваться между двумя исследовательскими группами после завершения исследования.

МЕТОДЫ Пациенты. Протокол исследования получил одобрение Институционального наблюдательного совета. Информационный лист с подробным описанием потенциальных преимуществ и рисков участия в исследовании будет предоставлен ближайшим родственникам подходящих пациентов. После обсуждения исследования с одним из исследователей будет запрошено письменное согласие ближайших родственников на участие в исследовании. Как только это станет клинически возможным, пациенты будут проинформированы об исследовании и об их праве на выход из него.

Участники исследования должны соответствовать критериям приемлемости, представленным в специальном разделе. Непрерывный мониторинг пациента будет включать электрокардиографическое отведение II, внутриартериальное давление с/без сердечного индекса (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, Мюнхен, Германия) и периферическое насыщение кислородом (SaO2). Анестезия будет поддерживаться постоянными инфузиями мидазолама или пропофола и фентанила или ремифентанила. Нервно-мышечная блокада цисатракурием будет использоваться в соответствии со стандартными рекомендациями (6) и как часть назначенного лечащим врачом лечения. В течение первых 48 часов после регистрации все пациенты будут получать непрерывную инфузию цисатракурия (7).

Рандомизация Результатом рандомизации пациентов будет распределение в контрольную группу (CMV) (которая будет получать лечение только CMV) или в группу вмешательства (HFO-RMs) [которая будет получать лечение с продленным сеансом HFO продолжительностью не менее 96 часов ( Сеанс ВФО может быть прерван до истечения 96 часов только в том случае, если PaO2/FiO2 повышается до >200 мм рт.ст. в течение >12 часов)], и, при необходимости, дополнительные сеансы ВФО продолжительностью не менее 12–24 часов, чередующиеся с ЦМВ, как описано ниже. ).

Для каждого участвующего центра будет заранее сгенерирована последовательность уникальных случайных чисел от 1 до 200 с помощью Research Randomizer (www.randomizer.org). Для обеспечения сокрытия до записи пациента в исследование каждое случайное число будет отмечено на листе бумаги, помещенном в непрозрачный конверт, который впоследствии будет запечатан. Конверты будут подготовлены статистиком отделения, и на них будет нанесена внешняя этикетка с серийным номером пациента. Конверты будут вскрыты в соответствии с серийным номером пациента после получения подписанного информированного согласия. Таким образом, при каждом последующем входе в исследование конверт будет вскрыт, и содержащееся в нем случайное число будет присвоено пациенту в качестве его/ее уникального номера исследования. Пациенты с четными и нечетными номерами исследования будут распределены в группу CMV и HFO-RM соответственно.

Стратегия ЦМВ Сразу после рандомизации участники исследования будут получать ЦМВ со следующими комбинациями FiO2/PEEP: 0,5/10–12 см H2O, 0,6/14–16 см H2O, 0,7/14–16 см H2O, 0,8/14–16 см H2O. вод. ст., 0,9/16-18 см вод. ст., 1,0/20-24 см вод. ст. Всякий раз, когда улучшается оксигенация, сначала будет снижаться FiO2, а затем снижение PEEP в соответствии с вышеупомянутыми комбинациями FiO2/PEEP. Всякий раз, когда ухудшается оксигенация, сначала будет увеличиваться ПДКВ, за которым следует увеличение FiO2 в соответствии с вышеупомянутыми комбинациями FiO2/PEEP. Обоснование использования высокого ПДКВ: Согласно недавнему мета-анализу (8), использование уровней ПДКВ, сравнимых с уровнями, предложенными настоящим протоколом, может быть связано с улучшением выживаемости.

У пациентов с индексом массы тела > 27 кг/м2 и/или давлением в мочевом пузыре ≥ 15 мм рт. ст. положительное значение транспульмонального давления в конце выдоха (PLend-exp) будет подтверждено методом пищеводного баллона (9, 10). ), один раз в день в течение первых 10 дней после рандомизации; в случае отрицательного PLend-exp уровень ПДКВ будет увеличен, так что PLend-exp станет положительным (10); Обоснование: пациенты с ожирением и пациенты с повышенным внутрибрюшным давлением с большей вероятностью нуждаются в более высоких уровнях ПДКВ для предотвращения задержки выдоха.

Дыхательный объем будет в пределах 5,5-7,5 мл/кг предполагаемой массы тела. Максимальный предел давления плато будет составлять 40 см H2O, а целевое давление плато будет ≤32 см H2O (7); Обоснование: как и в исследовании Meade et al (11), более высокое давление плато допустимо, чтобы можно было использовать более высокий уровень ПДКВ. Когда давление плато превысит 32 см вод. ст. в течение > 15 мин, будут проведены следующие корректировки: снижение дыхательного объема до 4,0 мл/кг прогнозируемой массы тела, увеличение частоты дыхания до 35/мин и снижение ПДКВ на ≥2 см вод. Эти корректировки должны одновременно привести к достижению нижеприведенных целевых показателей газообмена.

Частоту дыхания титруют до pHa 7,20-7,45. Отношение времени вдоха к времени выдоха (Ι:Ε) будет ≤1/2. Целевой уровень оксигенации будет SaO2=90-95% и/или PaO2=60-80 мм рт.ст. При pHa<7,20, Мертвое пространство дыхательного контура будет сведено к минимуму за счет соединения тройника непосредственно с интубационной трубкой (7), дыхательный объем будет увеличен до 8,0 мл/кг расчетной массы тела, а частота дыхания будет увеличена до 35/мин. Если эти меры не принесут результата, будет разрешен критерий «плохой контроль pHa/PaCO2» и использование инфузии бикарбоната. Дополнительные варианты будут включать использование TGI 6-7 л/мин или экстракорпоральное удаление CO2.

В группе CMV будут использоваться RM (постоянное положительное давление в дыхательных путях 45 см H2O в течение 40 с при FiO2 = 1,0) с частотой 3 раза в день в течение первых 5 дней после рандомизации. РМ начнутся в 9:00 и будут повторяться каждые 5 часов; это означает, что второй РМ будет выполнен в 14:00, а третий РМ в 19:00. Если во время РМ SaO2 падает на 10 % или среднее артериальное давление падает на 25 %, РМ немедленно прерывается, а следующий РМ проводится не менее чем через 10 часов. Если первый ежедневный РМ прерван, то второй РМ будет отменен и будет назначен третий РМ. Если второй ежедневный RM будет прерван, то третий ежедневный RM будет отменен. Если третий ежедневный РМ дней 1, 2, 3 или 4 прерван, следующий РМ будет проведен в 9:00 следующего дня. После 6-го дня не будет протоколизированного использования РМ; Обоснование: по мере того, как проходит время от начала ОРДС, вероятность улучшения оксигенации, связанной с РМ, снижается, а риск гипотензии, связанной с РМ, увеличивается (12).

Стратегия HFO-RM В группе HFO-RM сеансы HFO будут использоваться в течение 1-5 дней после рандомизации; обоснование: в исследовании NCT00637507 ГФО применялась в течение ≤5 дней у ~75% пациентов группы вмешательства (1). Ежедневные сеансы HFO начнутся в 9 утра и продлятся не менее 12 часов. Стратегия HFO-RM описана ниже.

Недавно опубликованные рекомендации по использованию HFO (аппарат ИВЛ Sensormedics 3100B, Sensormedics, Йорба Линда, Калифорния, США) включают следующие шаги (13).

1. Достаточный уровень седации для прекращения активности дыхательной мускулатуры с нейромышечной блокадой или без нее; последнее будет обязательным в течение первых 48 часов (7).
2. Подтверждение проходимости эндотрахеальной трубки и размещение трубки на 3-4 см выше киля.
3. РМ: Сразу же после подключения пациента к генератору проводится РМ (увеличение давления в контуре до 45-50 см вод. ст. в течение 40 с при выключенном поршне генератора). В течение 1-5 дней после рандомизации РМ будут повторять каждые 5-6 часов. Критерии прерывания RM будут такими же, как и для группы CMV. В группе HFO-RMs RM будут использоваться исключительно во время HFO.
4. Первоначально FiO2 будет установлено на 1,0, а затем скорректировано в соответствии с протоколом (см. ниже).
5. Поток смещения будет установлен на 60 л/мин; Обоснование: ожидается, что установка максимального смещения потока приведет к улучшению удаления CO2 из дыхательного контура с HFO.
6. Начальная частота колебаний будет 4 Гц и будет титроваться до pHa> 7,20. Минимальное значение частоты колебаний составит 3,5 Гц; Обоснование: наш опыт HFO показывает, что использование частот <3,5 Гц связано с повышенным риском неисправности высокочастотного аппарата ИВЛ.
7. Амплитуда колебательного давления (ΔP) будет первоначально установлена ​​на уровне 90 см H2O и будет титроваться в соответствии с pHa >7,20 (диапазон = 60–100 см H2O).
8. Для облегчения выведения CO2 будет установлена ​​манжета трахеальной трубки. Соответствующее снижение среднего давления в дыхательных путях (mPaw) на 4–5 см H2O будет немедленно отменено с помощью соответствующей ручки управления. Давление в манжете будет поддерживаться на уровне ≥20 см H2O.
9. Если pHa<7,20, несмотря на частоту колебаний 3,5 Гц и максимальное значение ΔP, равное 100 см H2O, мертвое пространство дыхательного контура будет сведено к минимуму за счет прямого соединения тройника с интубационной трубкой (7). Если pHa по-прежнему остается <7,20, критерий «плохой контроль pHa/PaCO2» будет выполнен, и будет разрешено использование инфузии бикарбоната. Как и при ЦМВ (см. выше), дополнительные возможности будут включать использование ТГИ 6-7 л/мин или экстракорпоральное удаление СО2.
10. Соотношение вдох/выдох будет поддерживаться на уровне 1:2.
11. Корректировки mPaw будут следующими: Α] Исходное mPaw = mPaw CMV + 10-13 (максимально допустимое значение = 45) см вод. который достигает самого высокого PaO2 при FiO2=1,0, и C] Снижение mPaw со скоростью 1-2 смH2O/6 часов, при этом каждому титрованию в сторону понижения предшествует RM.
12. Пациенты будут возвращены к CMV максимум через 96 часов после начала HFO, при условии, что PaO2/FiO2 >200 мм рт.ст. будет достигнуто в течение >6 часов. Возврат к CMV до 96 часов после начала HFO будет разрешен всякий раз, когда будет достигнуто повышение PaO2/FiO2 >200 мм рт.ст., которое будет поддерживаться в течение >12 часов во время HFO. В течение 5-10 дней пациенты будут возвращаться в HFO всякий раз, когда PaO2/FiO2 падает ниже 200 мм рт.ст. в течение >12 часов; критерием повторного возврата к ЦМВ снова будет PaO2/FiO2 >200 мм рт.ст. в течение >12 часов или к концу 10-го дня при условии, что в этот момент времени PaO2/FiO2 превышает 100 мм рт.ст.; любое последующее использование HFO будет осуществляться в соответствии с представленным ниже протоколом «Спасательной оксигенации».
13. TGI 6-7 л/мин будет разрешен в качестве опции, если пациент соответствует следующему критерию «очень серьезного нарушения оксигенации»: во время CMV до HFO пациенту требуется FiO2 0,9-1,0. (и уровень ПДКВ ≥16 см H2O) для поддержания SaO2 на уровне 90-95% (и/или PaO2 на уровне 60-80 мм рт.ст.); это практически эквивалентно пациенту, имеющему PaO2/FiO2 <100 мм рт.ст. при уровне ПДКВ ≥16 см H2O. В таких случаях остальные описанные выше протокольные корректировки и вмешательства протокола HFO-RMs будут использоваться без каких-либо дополнительных изменений; обоснование: TGI может быть полезен у пациентов, которым требуется максимальная поддержка во время ЦМВ для поддержания клинически приемлемого уровня оксигенации (3).

Спасательная оксигенация Пациенты обеих групп будут иметь право на спасательную оксигенацию, если они соответствуют следующему критерию: пациент находится на ЦМВ с FiO2 1,0 и уровнем PEEP ≥20 смH2O и имеет устойчивую и опасную для жизни гипоксемию (т. е. PaO2 <60 мм рт. ст. в течение > 30 мин), не связанный с «быстро обратимым» фактором (например, пневмоторакс, неправильное положение или закупорка интубационной трубки или неисправность аппарата ИВЛ). Спасательные методы оксигенации могут включать использование HFO-RM и/или HFO-TGI, положение лежа на животе (14), вдыхание оксида азота (Nitric Oxide - NH), внутривенное введение алмитрина и экстракорпоральную мембранную оксигенацию. Применение одной или нескольких спасательных методик оксигенации будет продолжаться как минимум до достижения купирования угрожающей жизни гипоксемии в течение 1 часа.

Последующее наблюдение за пациентом Исходные данные пациента будут записаны в течение 2 часов до рандомизации. Ежедневные записи будут включать физиологические/лабораторные данные (дни 1-28 после рандомизации), осложнения, связанные с вмешательством (дни 1-10; примеры: гипотензия или десатурация, вызванная РМ), баротравму, связанную с искусственной вентиляцией легких [независимые от исследования радиологи будут оценивать рентгенограммы грудной клетки для выявления скопления патологических газов, т.е. пневмоторакс], данные об органной/системной недостаточности и медикаментозном лечении (1-60 дни), эпизодах невозможности самостоятельного дыхания и различных осложнениях (вплоть до выписки из стационара или смерти; примеры: инфекции, гепарин-индуцированная тромбоцитопения).

В течение дней 1-10 будут получены следующие наборы физиологических измерений: 1) группа ЦМВ: 3 измерения в день, начиная с 8:30 утра. 2) группа ГФО-РМ: непосредственно перед, во время и через 6 часов после ГФО и как в группе ЦМВ после 5-го дня. Измерения будут включать анализ газов артериальной/центрально-венозной крови, гемодинамику и респираторную механику во время ЦМВ (включая респираторную податливость); также утром каждого из дней 1-10 мы определяем и записываем баланс жидкости за предшествующие 24 часа. Для межгрупповых сравнений будем использовать ЦМВ-данные, полученные в период с 8:30 до 9:00 в обеих группах. Ежедневный баланс жидкости также будет сравниваться между двумя группами.

Наконец, у пациентов, получавших HFO-TGI в течение 1-5 дней, утром 6-го дня будет проведена краткая оптоволоконная проверка трахеи для выявления любого потенциального повреждения слизистой оболочки трахеи, связанного с TGI. Бронхоскопические данные будут определены следующим образом: Степень I: розовая и блестящая слизистая оболочка трахеи; II степень: покраснение и/или отек слизистой оболочки с наличием/отсутствием гнойных выделений; Степень IIIA: геморрагическая слизистая оболочка и/или наличие тромботического материала; Степень IIIB: ограниченный локальный некроз, особенно в области киля, и/или наличие некротического слущивания слизистой оболочки; и степень IIIC: обширный локальный некроз, особенно в области киля, и/или наличие некротического слущивания слизистой оболочки. Находки степени IIIA-IIIC будут рассматриваться как предполагающие повреждение слизистой оболочки, связанное с TGI. Геморрагический диатез (при его наличии) следует рассматривать как независимый фактор риска результатов IIIA степени. Выводы, указывающие на повреждение слизистой оболочки трахеи, связанное с TGI, приведут к прекращению дальнейшего использования HFO-TGI для экстренной оксигенации у этого конкретного пациента.

Бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) БАЛ объемом ≤100 мл будет выполняться в 1-й и 6-й дни после рандомизации у пациентов обеих групп. Пациенты будут иметь право на БАЛ, если их PaO2/FiO2 поддерживается на уровне >100 мм рт.ст. в течение >12 часов и они интубированы оротрахеальной трубкой с внутренним диаметром ≥8,5 мм или трахеостомической трубкой. (Дополнительный) РМ будет выполнен после процедуры фиброоптической бронхоскопии. Образцы жидкости БАЛ будут использоваться для микробиологических культур, подсчета клеток и определения концентрации фосфолипидов, белков, связанных с сурфактантом, и маркеров воспаления. Целью вышеупомянутых исследовательских вмешательств является выяснение влияния ГФО на функцию сурфактанта и воспаление, связанное с ОРДС (15-18). Во время бронхоскопических процедур также будут получены образцы крови для определения концентрации тех же маркеров воспаления в периферической крови.

Исследования жидкости БАЛ Исходная порция аспирата жидкости БАЛ объемом 20 мл будет отправлена ​​на микробиологические культуры, а оставшаяся часть будет храниться в ледяных пробирках. Затем БАЛ фильтруют через стерильную марлю и центрифугируют при 500 g в течение 15 мин при 4°С. Супернатант будет использоваться для определения концентраций маркеров воспаления, фосфолипидов и белков, связанных с сурфактантом. Осадок будет использоваться для общего подсчета клеток, определения типа клеток и оценки жизнеспособности клеток на чашке Нойбауэра. И супернатант, и осадок будут хранить при температуре -70°С.

Агрегаты сурфактанта, белки, родственные сурфактанту, и маркеры воспаления. Бесклеточный супернатант после центрифугирования 500 г подвергают дополнительному последовательному центрифугированию при 30000 g к 100000 g в течение 90 мин при 4°С. Это будет сделано для разделения агрегатов поверхностно-активных веществ в зависимости от их размера. Крупные агрегаты поверхностно-активных веществ (LSA) будут получены из 30 000 г осадка после центрифугирования. LSA считаются основными детерминантами альвеолярного поверхностного натяжения. Менее активные мелкие агрегаты поверхностно-активного вещества и очень мелкие агрегаты поверхностно-активного вещества будут соответственно получены из осадка и надосадочной жидкости при центрифугировании 100 000 g (15).

Исследования поверхностно-активных веществ будут включать общую концентрацию липидов, разделение классов липидов с помощью тонкослойной хроматографии, определение содержания фосфора в липидах (15) и белков, связанных с поверхностно-активными веществами (17). Кроме того, супернатант будет проанализирован для определения концентрации фактора некроза опухоли (ФНО) альфа, интерлейкина (ИЛ) 1-бета, антагониста рецептора ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, трансформирующего фактора роста альфа (16, 18), активин альфа и фолистатин, тогда как в периферической крови будут определяться те же маркеры воспаления.

ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ РИСКИ СЛЕДСТВЕННЫХ ВМЕШАТЕЛЬСТВ И ИХ ПРОФИЛАКТИКА Потенциальный риск: Баротравма. Профилактические меры: этот потенциальный риск одинаково высок как при ЦМВ, так и при ВФО (19,20). Профилактика включает быстрое улучшение оксигенации и растяжимости легких, связанное с HFO-RM, и последующее снижение вентиляционного давления во время последующего CMV. Что касается теоретического риска баротравмы, связанной с бронхоскопией, бронхоскопия будет выполняться опытным оператором, а интрапроцедурная вентиляция (включающая дыхательные объемы 2-3 мл/кг прогнозируемой массы тела со скоростью 35/мин и ПДКВ временно снижена до 0-5 см вод. ст.) также под контролем опытного врача. Потенциальный риск: Гипотензия-падение сердечного выброса. Профилактические меры: этот потенциальный риск одинаково высок как при ЦМВ, так и при ВФО (19,20). Если это связано с РМ, РМ будут прерваны на ≥10 часов (это относится и к случаям десатурации, вызванной РМ - см. выше). Осложнения, связанные с TGI: такие осложнения не ожидаются, поскольку TGI будет использоваться только кратковременно (1-4). Тем не менее, TGI может вызвать повреждение слизистой оболочки трахеи, сгущение секрета, пневмоторакс, газовую эмболию и нарушение гемодинамики (1-4). В NCT00637507 у 1 из 61 пациента группы вмешательства (1,6%) могло быть обратимое повреждение слизистой оболочки трахеи (1). Этот пациент получил TGI в общей сложности 118,3 часа в течение 10 дней (или 240 часов); у него было длительное, но полное выздоровление от тяжелого ОРДС, и в настоящее время он ведет нормальный образ жизни.