急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的高频振荡通气

背景和基本原理 最近的两个中心结果 (1) 支持联合高频振荡 (HFO)、复张操作 (RM) 和气管充气 (TGI) 对严重急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 患者的生存有益). 在 HFO 中添加 TGI 可改善气体交换 (1-4)；然而，其关于结果的价值仍然不确定 (1)。 TGI 可能对氧合障碍非常严重和/或高碳酸血症耐受性差的患者有用 (2)。

本研究的主要目标是 1) 与肺保护性常规机械通气的最佳可能策略相比，确定间歇性联合使用 HFO 和 RM（HFO-RM - 干预组）对生存的影响(CMV-对照组)； 2）阐明HFO对呼吸功能和ARDS相关炎症反应的作用机制。

支持进行本试验的连续假设可归纳如下：

使用 HFO + RM 可能会增加肺复张，从而改善氧合和肺顺应性 如果使用足够的呼气末正压 (PEEP) 水平，则可能会在随后的 CMV 期间保持与 HFO 相关的生理益处(1).

因此，间歇性使用 HFO-RM 预计会发生以下事件：

• 肺复张与合规性 →

  • 随后 CMV 期间的通气压力（与 HFO 前 CMV 相比）→
  • 呼吸机相关肺损伤的风险 →
  • ARDS 相关的炎症反应 →
  • ARDS 相关器官或系统衰竭 →
• 生存

这些假设与之前对 125 名患者的结果一致 (1)。 目前的 HFO-RMs 协议将相对于我们之前的研究进行简化，以提高其普遍适用性。 HFO-TGI 的使用是可选的，仅限于 1) HFO-RM 和 CMV 组的抢救氧合程序； 2) HFO-RMs 组的某些患者具有“非常严重的氧合障碍”（定义见下文），或动脉 pH (pHa)/PaCO2“控制不佳”（见下文）。 研究完成后，将在两个研究组之间比较 HFO-TGI 的使用频率。

方法 患者 研究方案已获得机构审查委员会的批准。 将向符合条件的患者的近亲提供详细说明参与研究的潜在益处和风险的信息表。 在与其中一名研究人员讨论研究后，将要求书面的近亲同意参与研究。 一旦临床可行，患者将被告知该研究及其退出的权利。

研究参与者必须满足专门部分中提出的资格标准。 持续的患者监测将包括心电图导联 II、有/无心脏指数的动脉内压（PICCO plus，Pulsion Medical Systems，德国慕尼黑）和外周血氧饱和度 (SaO2)。 将通过连续输注咪达唑仑或异丙酚和芬太尼或瑞芬太尼来维持麻醉。 将根据标准建议 (6) 使用顺式阿曲库铵神经肌肉阻滞剂，并作为主治医师处方药物治疗的一部分。 在入组后的前 48 小时内，所有患者都将接受连续输注顺式阿曲库铵 (7)。

随机化患者随机化将导致分配到对照组（CMV）组（将单独接受 CMV 治疗）或干预组（HFO-RMs）[将接受至少 96 小时的延长 HFO 疗程治疗（仅当 PaO2/FiO2 升高至 >200 mmHg 并持续 >12 小时时，HFO 疗程才能在 96 小时时间点之前中断）]，并且在需要时，额外的 HFO 疗程至少 12-24 小时，中间穿插 CMV，如下所述).

对于每个参与中心，将使用 Research Randomizer (www.randomizer.org) 先验生成从 1 到 200 的唯一随机数序列。 为了在患者进入研究之前实现隐藏，每个随机数将被标记在一张纸上，纸上放置一个不透明的信封，随后将被密封。 信封将由部门的统计员准备，并在外部贴上患者序列号。 在获得签署的知情同意书后，信封将按照患者序列号顺序打开。 因此，在每个连续的研究条目中，将打开一个信封，其中包含的随机数将分配给患者作为他/她的唯一研究编号。 研究编号为偶数和奇数的患者将分别分配到 CMV 和 HFO-RMs 组。

CMV 策略 随机分组后，研究参与者将立即接受 CMV 和以下 FiO2/PEEP 组合：0.5/10-12 cm H2O、0.6/14-16 cm H2O、0.7/14-16 cm H2O、0.8/14-16 cm H2O，0.9/16-18 厘米水柱，1.0/20-24 厘米水柱。 每当氧合作用改善时，FiO2 将首先降低，然后根据上述 FiO2/PEEP 组合降低 PEEP。 每当氧合作用恶化时，PEEP 将首先增加，然后根据上述 FiO2/PEEP 组合增加 FiO2。 使用高 PEEP 的理由：根据最近的一项荟萃​​分析 (8)，使用与本方案所建议的水平相当的 PEEP 水平可能与提高生存率有关。

对于体重指数 >27 kg/m2 和/或膀胱压力≥15 mmHg 的患者，呼气末跨肺压 (PLend-exp) 的阳性将通过食管球囊技术确认 (9,10 )，在随机分组后的前 10 天每天一次；在 PLend-exp 为负的情况下，PEEP 水平将增加，以便 PLend-exp 变为正 (10)；理由：肥胖患者和腹内压增高的患者更有可能需要更高的 PEEP 水平以防止呼气回缩。

潮气量将在 5.5-7.5 mL/Kg 预计体重范围内。 最大平台压力限制为 40 cmH2O，目标平台压力≤32 cmH2O (7)；基本原理：如 Meade 等人 (11) 的研究一样，可以容忍较高的平台压以允许使用较高的 PEEP 水平。 当平台压力超过 32 cmH2O 超过 15 分钟时，将进行以下调整：潮气量减少至 4.0 mL/kg 预计体重，呼吸频率增加至 35/分钟，PEEP 减少≥2 cmH2O。 这些调整必须同时实现下面提供的气体交换目标。

呼吸频率将滴定至 pHa 为 7.20-7.45。 吸气-呼气时间 (I:E) 比率将≤1/2。 氧合目标将为 SaO2=90-95%，和/或 PaO2=60-80 mmHg。 在pHa<7.20时， 通过将 Y 型接头直接连接到气管导管 (7) 可最大限度地减少呼吸回路死腔，潮气量将增加至 8.0 mL/kg 预计体重，呼吸频率将增加至 35 次/分钟。 如果这些措施失败，“pHa/PaCO2 控制不佳”的标准和使用碳酸氢盐输注将被允许。 其他选项将包括使用 6-7 L/min 的 TGI，或体外去除 CO2。

在 CMV 组中，随机化后的前 5 天，将以 3 次/天的频率使用 RM（45 cmH2O 持续气道正压 40 秒，FiO2=1.0）。 RM 将从上午 9:00 开始，每 5 小时重复一次；这意味着第二次 RM 将在下午 2:00 执行，第三次 RM 将在晚上 7 点执行。 如果在 RM 期间，SaO2 下降 10%，或平均动脉压下降 25%，则 RM 将立即中止，下一次 RM 将在至少 10 小时后执行。 如果第一个每日 RM 被中止，则第二个 RM 将被取消，第三个 RM 将被执行。 如果第二次每日 RM 中止，则第三次每日 RM 将被取消。 如果第 1、2、3 或 4 天的第三次每日 RM 中止，则下一次 RM 将在第二天的上午 9:00 进行。 第 6 天后，将不再使用 RM；基本原理：随着 ARDS 发病时间的推移，RM 相关氧合改善的可能性降低，而 RM 相关低血压的风险增加 (12)。

HFO-RMs 策略 在 HFO-RMs 组中，将在随机化后第 1-5 天使用 HFO 会议；理由：在 NCT00637507 中，干预组约 75% 的患者使用 HFO ≤ 5 天 (1)。 每日 HFO 会议将于上午 9 点开始，持续至少 12 小时。 HFO-RMs 策略如下所述。

最近发布的关于 HFO 使用的建议（Sensormedics 3100B 呼吸机，Sensormedics，美国加利福尼亚州约巴林达）包括以下步骤 (13)。

1. 足够的镇静水平以消除呼吸肌活动，有或没有神经肌肉阻滞;后者将在前 48 小时内强制执行 (7)。
2. 确认气管插管通畅并在隆突上方 3-4 厘米处放置插管。
3. RM：患者-振荡器连接后，将立即执行 RM（将回路压力增加至 45-50 cmH2O，持续 40 秒，振荡器的活塞关闭）。 在随机化后的第 1-5 天，RM 将每 5-6 小时重复一次。 RM 中止标准将与 CMV 组相同。 在 HFO-RMs 组中，RM 将仅在 HFO 期间使用。
4. FiO2 最初设置为 1.0，然后根据协议进行调整（见下文）。
5. 偏置流量将设置为 60 L/min；基本原理：此最大偏流设置预计会改善 HFO 呼吸回路中的 CO2 清除率。
6. 初始振荡频率将为 4 Hz，并将滴定至 >7.20 的 pHa。 振荡频率的最小值为 3.5 Hz；理由：我们的 HFO 经验表明，使用 <3.5 Hz 的频率会增加高频呼吸机故障的风险。
7. 振荡压力幅度 (ΔP) 将最初设置为 90 cmH2O，并将根据 >7.20（范围 = 60-100 cm H2O）的 pHa 进行滴定。
8. 将放置气管管套囊泄漏以促进 CO2 消除。 相关的平均气道压力 (mPaw) 降低 4-5 cmH2O 将通过使用相应的控制旋钮立即逆转。 袖带压力将保持在 ≥20 cmH2O。
9. 如果 pHa<7.20， 尽管振荡频率为 3.5 Hz 且最大 ΔP 设置为 100 cmH2O，但通过将 Y 形件直接连接到气管导管 (7)，呼吸回路的死区将降至最低。 如果 pHa 仍然小于 7.20，则满足“pHa/PaCO2 控制不佳”的标准，允许使用碳酸氢盐输液。 与 CMV 期间（见上文）一样，其他选项将包括使用 6-7 L/min 的 TGI，或体外 CO2 去除。
10. I:E 比率将保持在 1:2。
11. mPaw 调整如下：A] 初始 mPaw = mPaw CMV + 10-13（最大允许 = 45）cm H2O，B] 在接下来的 2 小时内：±3 cm H2O 的 mPaw 滴定以确定“最佳 mPaw 设置”在 FiO2=1.0 时达到最高 PaO2，并且 C] mPaw 以 1-2 cmH2O/6 小时的速率降低，每次向下滴定之前都有 RM。
12. 如果 PaO2/FiO2 >200 mmHg 达到 >6 小时，患者将在 HFO 启动后最多 96 小时后返回 CMV。 只要 PaO2/FiO2 升高 >200 mmHg 并在 HFO 期间维持 >12 小时，就允许在 HFO 启动后 96 小时内返回 CMV。 在第 5-10 天内，只要 PaO2/FiO2 低于 200 mmHg 超过 12 小时，患者将返回 HFO；重新返回 CMV 的标准将再次是 PaO2/FiO2 >200 mmHg 持续 >12 小时或第 10 天结束，前提是此时 PaO2/FiO2 超过 100 mmHg； HFO 的任何后续使用都将根据下面介绍的“救援氧合”协议进行。
13. 如果患者满足以下“非常严重的氧合障碍”标准，则允许选择 6-7 L/min 的 TGI： 在 HFO 前 CMV 期间，患者需要 0.9-1.0 的 FiO2 （PEEP 水平≥16 cmH2O）以维持 90-95% 的 SaO2（和/或 60-80 mmHg 的 PaO2）；这实际上相当于患者的 PaO2/FiO2 <100 mmHg 而 PEEP 水平≥16 cmH2O。 在这种情况下，将使用 HFO-RMs 协议的上述协议化调整和干预的其余部分，无需任何额外更改；基本原理：TGI 可能对在 CMV 期间需要最大支持以维持临床可接受的氧合水平的患者有用 (3)。

抢救性氧合 如果满足以下标准，两组患者均有资格进行抢救性氧合： <60 mmHg 持续 >30 分钟），与“迅速可逆”因素无关（例如 气胸、气管导管错位或阻塞，或呼吸机故障）。 救援氧合技术可包括使用 HFO-RM 和/或 HFO-TGI、俯卧位 (14)、吸入一氧化氮 (Nitric Oxide - NO)、静脉内阿米三林和体外膜氧合。 一种或多种抢救氧合技术的使用将至少持续到危及生命的低氧血症得到逆转 1 小时。

患者随访 基线患者数据将在随机化前 2 小时内记录。 每日记录将包括生理/实验室数据（随机化后第 1-28 天）、干预相关并发症（第 1-10 天；示例：RM 引起的低血压或饱和度下降）、机械通气相关气压伤 [独立于研究的放射科医生将评估用于病理性气体收集的胸片，例如 气胸]、器官/系统衰竭和药物治疗（第 1-60 天）的数据、无法维持独立呼吸的发作和各种并发症（直到出院或死亡；例如：感染、肝素诱导的血小板减少症）。

在第 1-10 天期间，将获得如下几组生理测量值：1) CMV 组：每天 3 次测量，从上午 8:30 开始 2) HFO-RMs 组：HFO 之前、期间和之后 6 小时，和第 5 天后的 CMV 组一样。测量将包括动脉/中心静脉血气分析、血液动力学和 CMV 时的呼吸力学（包括呼吸顺应性）；此外，在第 1-10 天的每一天早上，我们将确定并记录前 24 小时的体液平衡。 对于组间比较，我们将使用两组在上午 8:30-9 之间获得的 CMV 数据。 还将比较两组之间的每日体液平衡。

最后，对于在第 1-5 天接受过 HFO-TGI 治疗的患者，将在第 6 天早上对气管进行简短的纤维光学检查，以检测任何潜在的 TGI 相关气管粘膜损伤。 支气管镜检查结果定义如下： II 级：粘膜发红和/或肿胀，伴有/不伴有脓性分泌物； IIIA 级：粘膜出血和/或存在血栓物质； IIIB 级：有限的局部坏死，特别是在隆突处，和/或存在坏死的粘膜腐肉；和IIIC级：广泛的局部坏死，特别是在隆突处，和/或存在坏死的粘膜腐肉。 IIIA-IIIC 级发现将被认为提示 TGI 相关的粘膜损伤。 出血素质（如果存在）应被视为 IIIA 级结果的独立危险因素。 提示患者存在 TGI 相关气管粘膜损伤的发现将导致该特定患者不再使用 HFO-TGI 进行抢救氧合。

支气管肺泡灌洗 (BAL) ≤100 mL 的 BAL 将在两组患者的随机化后第 1 天和第 6 天进行。 如果患者的 PaO2/FiO2 保持在 >100 mmHg 的时间 >12 小时，并且使用内径≥8.5 mm 的经口气管插管或气管切开插管插管，则患者将有资格进行 BAL。 纤维支气管镜手术后将进行（额外的）RM。 BAL 液样本将用于微生物培养、细胞计数以及磷脂、表面活性剂相关蛋白和炎症标志物浓度的测定。 上述研究干预的目的是阐明 HFO 对表面活性剂功能和 ARDS 相关炎症的影响 (15-18)。 在支气管镜检查过程中，还将采集血样以确定外周血中相同炎症标志物的浓度。

BAL 液研究 最初的 20 毫升 BAL 液吸出物将被送去进行微生物培养，其余部分将储存在冰冷的试管中。 随后，BAL 液将通过无菌纱布过滤并在 4°C 下以 500 g 离心 15 分钟。 上清液将用于测定炎症标志物、磷脂和表面活性剂相关蛋白的浓度。 沉积物将用于总细胞计数、细胞类型的确定和 Neubauer 板上细胞活力的估计。 上清液和沉淀物都将储存在-700C。

表面活性剂聚集体、表面活性剂相关蛋白和炎症标志物 500 g 离心的无细胞上清液将在 4°C 下以 30,000 g και 100,000 g 额外连续离心 90 分钟。 这样做是为了根据它们的大小分离表面活性剂聚集体。 大表面活性剂聚集体 (LSA) 将从 30,000 g 离心沉淀物中获得。 LSA 被认为是肺泡表面张力的主要决定因素。 活性较低的小表面活性剂聚集体和极小表面活性剂聚集体将分别从 100,000 g 离心的沉积物和上清液中获得 (15)。

表面活性剂研究将包括总脂质浓度、使用薄层色谱法分离脂质类别、测定脂质磷含量 (15) 和与表面活性剂相关的蛋白质 (17)。 此外，将分析上清液以确定肿瘤坏死因子 (TNF) α、白细胞介素 (IL) 1-β、IL-1 受体拮抗剂、IL-6、IL-8、转化生长因子 α (16, 18)、activin alpha 和 folistatin，而相同的炎症标志物将在外周血中测定。

调查干预的潜在风险及其预防 潜在风险：气压伤。 预防措施：这种潜在风险在 CMV 或 HFO 期间同样高 (19,20)。 预防包括与 HFO-RMs 相关的氧合和肺顺应性的快速改善，以及随后 CMV 期间通气压力的降低。 关于支气管镜检查相关气压伤的理论风险，支气管镜检查将由经验丰富的操作员进行，过程中通气（包括潮气量为 2-3 mL/kg 预计体重，速率为 35/分钟，PEEP 暂时降低至0-5 cmH2O) 也将由经验丰富的医生管理。 潜在风险：心输出量低血压下降。 预防措施：这种潜在风险在 CMV 或 HFO 期间同样高 (19,20)。 如果与 RM 相关，则 RM 将中止 ≥10 小时（这也适用于 RM 引起的去饱和情况 - 见上文）。 TGI 相关并发症：预计不会出现此类并发症，因为只会短期使用 TGI (1-4)。 然而，TGI 可能导致气管粘膜损伤、分泌物浓缩、气胸、气体栓塞和血液动力学受损 (1-4)。 在 NCT00637507 中，干预组 61 名患者中有 1 名 (1.6%) 可能遭受可逆性气管粘膜损伤 (1)。 该患者在 10 天（或 240 小时）期间总共接受了 118.3 小时的 TGI；他从严重的 ARDS 中恢复了很长时间但完全康复，目前过着正常的生活。