Høyfrekvent oscillerende ventilasjon for akutt respiratorisk distress-syndrom (ARDS)

BAKGRUNN OG BEGRUNDELSE Nylige to-senterresultater (1) støtter en gunstig effekt av kombinert høyfrekvent oscillasjon (HFO), rekrutteringsmanøvrer (RMs) og luftrørsgassinsufflasjon (TGI) på overlevelsen til pasienter med alvorlig akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS). ). Tilsetningen av TGI til HFO forbedrer gassutvekslingen (1-4); verdien med hensyn til utfallet er imidlertid fortsatt usikker (1). TGI er sannsynligvis nyttig hos pasienter med svært alvorlige oksygeneringsforstyrrelser og/eller dårlig toleranse for hyperkapni (2).

Hovedmålene for denne studien er 1) Bestemmelse av effekten av intermitterende, kombinert bruk av HFO og RM (HFO-RMs - intervensjonsgruppe) på overlevelsen sammenlignet med best mulig strategi for lungebeskyttende konvensjonell mekanisk ventilasjon (CMV - kontrollgruppe); og 2) klargjøring av virkningsmekanismen til HFO på respirasjonsfunksjonen og den ARDS-relaterte inflammatoriske responsen.

De påfølgende hypotesene som støtter gjennomføringen av denne rettssaken kan oppsummeres som følger:

Bruken av HFO + RM vil sannsynligvis øke lungerekruttering, med påfølgende forbedringer i oksygenering og lungekompatibilitet. De HFO-relaterte, fysiologiske fordelene vil sannsynligvis opprettholdes under den påfølgende CMV, hvis et tilstrekkelig positivt sluttekspiratorisk trykk (PEEP)-nivå brukes (1).

Derfor forventes følgende hendelsesforløp fra periodisk bruk av HFO-RMer:

• Lungerekruttering og etterlevelse →

  • Ventilasjonstrykk under den påfølgende CMV (sammenlignet med pre-HFO CMV)→
  • Risiko for respiratorrelatert lungeskade →
  • ARDS-relatert inflammatorisk respons →
  • ARDS-relaterte organ- eller systemsvikt(er) →
• Overlevelse

Disse hypotesene stemmer overens med tidligere resultater på 125 pasienter (1). Den nåværende HFO-RMs-protokollen vil bli forenklet i forhold til den i vår forrige studie, for å forbedre dens generaliserte anvendelighet. Bruken av HFO-TGI vil være valgfri og begrenset til 1) redningsoksygeneringsprosedyrer for både HFO-RM-er og CMV-gruppen; og 2) visse pasienter i HFO-RMs-gruppen med "svært alvorlige oksygeneringsforstyrrelser" (se nedenfor for definisjon), eller "dårlig kontroll" av arteriell pH (pHa)/PaCO2 (se nedenfor). Hyppigheten av HFO-TGI-bruk vil bli sammenlignet mellom de 2 studiegruppene etter fullført studie.

METODER Pasienter Studieprotokollen har mottatt godkjenning fra Institutional Review Board. Et informasjonsark som beskriver de potensielle fordelene og risikoene ved studiedeltakelse vil bli gitt til de pårørende til kvalifiserte pasienter. Etter diskusjon av studien med en av etterforskerne, vil det bli bedt om skriftlig samtykke fra pårørende for studiedeltakelse. Så snart det er klinisk mulig, vil pasientene bli informert om studien og deres rett til å trekke seg.

Studiedeltakere må oppfylle kvalifikasjonskriteriene som er presentert i den dedikerte delen. Kontinuerlig pasientovervåking vil inkludere elektrokardiografisk ledning II, inraarterielt trykk med/uten hjerteindeks (PICCO plus, Pulsion Medical Systems, München, Tyskland) og perifer oksygenmetning (SaO2). Anestesi vil opprettholdes med kontinuerlige infusjoner av midazolam eller propofol og fentanyl eller remifentanil. Nevromuskulær blokade med cisatracurium vil bli brukt i samsvar med standardanbefalinger (6), og som en del av behandlende legeforeskrevet medisinsk behandling. I løpet av de første 48 timene etter innrullering vil alle pasienter få en kontinuerlig infusjon av cisatracurium (7).

Randomisering Pasientrandomisering vil resultere i tildeling til kontrollgruppen (CMV) (som vil få behandling med CMV alene), eller til intervensjonsgruppen (HFO-RMs) [som vil motta behandling med en utvidet HFO-sesjon på minst 96 timer ( HFO-økter kan avbrytes før 96-timers tidspunktet bare hvis PaO2/FiO2 stiger til >200 mmHg i >12 timer), og når det er nødvendig, ytterligere HFO-økter på minst 12-24 timer, ispedd CMV som beskrevet nedenfor ).

For hvert deltakende senter vil en sekvens av unike tilfeldige tall fra 1 til 200 bli generert apriori med Research Randomizer (www.randomizer.org). For å oppnå skjul frem til pasientstudien går inn, vil hvert tilfeldig tall merkes på et stykke papir plassert i en ugjennomsiktig konvolutt, som deretter vil bli forseglet. Konvolutter utarbeides av avdelingens statistiker, og vil bli utvendig merket med pasientens løpenummer. Konvolutter vil bli åpnet etter bestilling av pasientens serienummer etter innhenting av signert informert samtykke. Dermed vil en konvolutt åpnes ved hver påfølgende studieoppføring og det tilfeldige nummeret den inneholder vil bli tildelt pasienten som hans/hennes unike studienummer. Pasienter med partall og oddetall vil bli tildelt henholdsvis CMV- og HFO-RM-gruppen.

CMV-strategi Umiddelbart etter randomisering vil studiedeltakerne motta CMV med følgende kombinasjoner av FiO2/PEEP: 0,5/10-12 cm H2O, 0,6/14-16 cm H2O, 0,7/14-16 cm H2O, 0,8/14-16 cm H2O, 0,9/16-18 cm H2O, 1,0/20-24 cmH2O. Når oksygeneringen forbedres, vil FiO2 reduseres først, etterfulgt av reduksjonen i PEEP i henhold til de nevnte FiO2/PEEP-kombinasjonene. Når oksygeneringen forverres, vil PEEP økes først, etterfulgt av økningen i FiO2 i henhold til de nevnte FiO2/PEEP-kombinasjonene. Begrunnelse for bruk av høy PEEP: I følge en fersk metaanalyse (8) kan bruk av PEEP-nivåer som er sammenlignbare med de foreslåtte i denne protokollen være assosiert med en forbedret overlevelse.

Hos pasienter med en kroppsmasseindeks på >27 kg/m2 og/eller et urinblæretrykk på ≥15 mmHg, vil positiviteten til endeekspiratorisk transpulmonært trykk (PLend-exp) bekreftes med øsofagusballongteknikken (9,10) ), én gang daglig i de første 10 dagene etter randomisering; ved negativ PLend-exp vil PEEP-nivået økes slik at PLend-exp blir positiv (10); begrunnelse: overvektige pasienter og pasienter med økt intraabdominalt trykk er mer sannsynlig å kreve høyere PEEP-nivåer for å forhindre ekspiratorisk derekruttering.

Tidevannsvolum vil være innenfor 5,5-7,5 ml/kg antatt kroppsvekt. Maksimal platåtrykkgrense vil være 40 cmH2O, og målplatåtrykk vil være ≤32 cmH2O (7); begrunnelse: som i studien til Meade et al (11), vil et høyere platåtrykk bli tolerert for å tillate bruk av et høyere PEEP-nivå. Når platåtrykket overstiger 32 cmH2O i >15 minutter, vil følgende justeringer bli utført: tidalvolumreduksjon opp til 4,0 mL/kg spådd kroppsvekt, respirasjonsfrekvensøkning opp til 35/min og PEEP-reduksjon med ≥2 cmH2O. Disse justeringene må samtidig resultere i oppnåelse av gassutvekslingsmålene nedenfor.

Respirasjonsfrekvensen titreres til en pHa på 7,20-7,45. Forholdet mellom inspirasjon og ekspirasjonstid (Ι:Ε) vil være ≤1/2. Oksygeneringsmålet vil være SaO2=90-95 %, og/eller PaO2=60-80 mmHg. Ved pHa <7,20, pustekretsens dødrom vil bli minimert ved å koble Y-stykket direkte til trakealrøret (7), tidalvolumet vil økes opp til 8,0 mL/kg antatt kroppsvekt, og respirasjonsfrekvensen vil økes opp til 35/min. Hvis disse tiltakene mislykkes, vil kriteriet «dårlig kontroll av pHa/PaCO2» og bruk av bikarbonatinfusjon tillates. Ytterligere alternativer vil inkludere bruk av TGI på 6-7 L/min, eller fjerning av ekstrakorporal CO2.

I CMV-gruppen vil RMs (Kontinuerlig positivt luftveistrykk på 45 cmH2O i 40 s ved FiO2=1,0) brukes med en frekvens på 3/dag de første 5 dagene etter randomisering. RM vil starte kl. 09.00 og gjentas hver 5. time; dette betyr at den andre RM vil bli utført kl. 14.00, og den tredje RM kl. 19.00. Hvis under en RM, SaO2 synker med 10 %, eller gjennomsnittlig arterielt trykk faller med 25 %, vil RM bli avbrutt umiddelbart, og neste RM vil bli utført etter minst 10 timer. Hvis den første daglige RM blir avbrutt, vil den andre RM bli kansellert og den tredje RM vil bli administrert. Hvis den andre daglige RM avbrytes, vil den tredje daglige RM bli kansellert. Hvis den tredje daglige RM av dag 1, 2, 3 eller 4 avbrytes, vil den neste RM bli gjennomført kl. 9:00 den påfølgende dagen. Etter dag 6 vil det ikke være noen protokollisert bruk av RM; begrunnelse: etter hvert som tiden fra ARDS-debut går, reduseres sannsynligheten for RM-assosiert oksygeneringsforbedring og risikoen for RM-relatert hypotensjon øker (12).

HFO-RMs strategi I HFO-RMs gruppen vil HFO økter bli brukt i løpet av dag 1-5 etter randomisering; begrunnelse: i NCT00637507 ble HFO brukt i ≤5 dager hos ~75 % av pasientene i intervensjonsgruppen (1). De daglige HFO-øktene starter kl. 09.00 og varer i minimum 12 timer. HFO-RMs strategi er beskrevet nedenfor.

Nylig publiserte anbefalinger angående HFO-bruk (Sensormedics 3100B ventilator, Sensormedics, Yorba Linda, CA, USA) inkluderer følgende trinn (13).

1. Tilstrekkelig grad av sedasjon for å oppheve aktiviteten i luftveiene, med eller uten nevromuskulær blokade; sistnevnte vil være obligatorisk i løpet av de første 48 timene (7).
2. Bekreftelse av endotrakeal tube åpenhet og plassering av tube 3-4 cm over carina.
3. RMs: Umiddelbart etter pasient-oscillator-tilkobling vil en RM bli utført (økning i kretstrykket til 45-50 cmH2O i 40 s med oscillatorens stempel av). I løpet av dag 1-5 etter randomisering vil RM-er gjentas hver 5.-6. time. RM-avbruddskriterier vil være de samme som for CMV-gruppen. I HFO-RMs gruppen vil RMs kun brukes under HFO.
4. FiO2 vil i utgangspunktet settes til 1.0, og deretter justeres i henhold til protokoll (se nedenfor).
5. Bias flow vil bli satt til 60 L/min; begrunnelse: denne maksimale skjevstrømningsinnstillingen forventes å resultere i forbedret CO2-avstand fra HFO-pustekretsen.
6. Initial oscillasjonsfrekvens vil være 4 Hz, og vil bli titrert til en pHa på >7,20. Minimumsverdien av oscillasjonsfrekvensen vil være 3,5 Hz; begrunnelse: vår HFO-erfaring tyder på at bruk av frekvenser på <3,5 Hz er assosiert med økt risiko for funksjonsfeil i høyfrekvent ventilator.
7. Oscillerende trykkamplitude (ΔP) vil initialt settes til 90 cmH2O og titreres i henhold til en pHa på >7,20 (område=60-100 cm H2O).
8. En luftrørsrørmansjettlekkasje vil bli plassert for å lette eliminering av CO2. Den tilhørende reduksjonen i gjennomsnittlig luftveistrykk (mPaw) på 4-5 cmH2O reverseres umiddelbart ved å bruke den tilsvarende kontrollknappen. Mansjetttrykket vil opprettholdes ved ≥20 cmH2O.
9. Hvis pHa <7,20, til tross for en oscillasjonsfrekvens på 3,5 Hz og en maksimal ΔP-innstilling på 100 cmH2O, vil dødrommet til pustekretsen minimeres ved å koble Y-stykket direkte til trakealrøret (7). Dersom pHa fortsatt forblir <7,20, vil kriteriet "dårlig kontroll av pHa/PaCO2" være oppfylt, og bruk av bikarbonatinfusjon vil bli tillatt. Som under CMV (se ovenfor), vil ytterligere alternativer inkludere bruk av TGI på 6-7 L/min, eller ekstrakorporal fjerning av CO2.
10. I:E-forholdet opprettholdes på 1:2.
11. mPaw-justeringer vil være som følger: Α] Initial mPaw=mPaw CMV + 10-13 (maksimalt tillatt=45) cm H2O, Β] I løpet av de neste 2 timene: mPaw-titreringer på ±3 cm H2O for å bestemme "optimal mPaw-innstilling" som oppnår den høyeste PaO2 ved FiO2=1,0, og C] Reduksjon av mPaw med en hastighet på 1-2 cmH2O/6 timer, med hver nedadgående titrering innledet av en RM.
12. Pasienter vil bli returnert til CMV etter maksimalt 96 timer etter HFO-start, forutsatt at en PaO2/FiO2 på >200 mmHg oppnås i >6 timer. Retur til CMV før 96 timer etter HFO-start vil tillates når PaO2/FiO2-stigninger på >200 mmHg vil bli oppnådd og opprettholdes i >12 timer under HFO. I løpet av dager 5-10 vil pasienter bli returnert til HFO når PaO2/FiO2 faller under 200 mmHg i >12 timer; kriteriet for tilbakevending til CMV vil igjen være PaO2/FiO2 >200 mmHg i >12 timer eller slutten av dag 10, forutsatt at PaO2/FiO2 på dette tidspunktet overstiger 100 mmHg; enhver påfølgende bruk av HFO vil være i henhold til den nedenfor presenterte protokollen for "Rescue Oxygenation".
13. TGI på 6-7 L/min vil være tillatt som et alternativ dersom pasienten oppfyller følgende kriterium om "meget alvorlig oksygeneringsforstyrrelse": Under pre-HFO CMV krever pasienten en FiO2 på 0,9-1,0 (og et PEEP-nivå på ≥16 cmH2O) for å opprettholde en SaO2 på 90-95 % (og/eller en PaO2 på 60-80 mmHg); dette tilsvarer praktisk talt en pasient som har en PaO2/FiO2 på <100 mmHg ved et PEEP-nivå på ≥16 cmH2O. I slike tilfeller vil resten av de ovenfor beskrevne, protokolliserte justeringene og intervensjonene av HFO-RMs-protokollen bli brukt uten ytterligere endringer; begrunnelse: TGI kan være nyttig hos pasienter som trenger maksimal støtte under CMV for å opprettholde et klinisk akseptabelt oksygeneringsnivå (3).

Rescue Oxygenation Pasienter fra begge grupper vil være kvalifisert for redningsoksygenering hvis de oppfyller følgende kriterium: Pasienten er på CMV med en FiO2 på 1,0 og et PEEP-nivå på ≥20 cmH2O, og har en vedvarende og livstruende hypoksemi (dvs. PaO2) <60 mmHg i >30 min), ikke assosiert med en "umiddelbar reversibel" faktor (f.eks. pneumothorax, feilposisjonering eller obstruksjon av luftrøret eller ventilatorfeil). Redningsoksygeneringsteknikker kan omfatte bruk av HFO-RM og/eller HFO-TGI, liggende stilling (14), inhalert nitrogenoksid (Nitric Oxide - ΝΟ), intravenøs almitrin og ekstrakorporal membranoksygenering. Bruken av en eller flere redningsoksygeneringsteknikker vil vare minst inntil reverseringen av den livstruende hypoksemien er oppnådd i 1 time.

Pasientoppfølging Baseline pasientdata vil bli registrert innen 2 timer før randomisering. Daglige registreringer vil inkludere fysiologiske/laboratoriedata (dag 1-28 etter randomisering), intervensjonsassosierte komplikasjoner (dager 1-10; eksempler: RM-indusert hypotensjon eller desaturasjon), mekanisk ventilasjonsassosiert barotraume [studieuavhengige radiologer vil vurdere røntgenbilder av thorax for patologisk gassinnsamling(er), f.eks. pneumothorax], data om organ-/systemsvikt og medisinering (dag 1-60), episoder med svikt i å opprettholde uassistert pust og ulike komplikasjoner (frem til sykehusutskrivning eller død; eksempler: infeksjoner, heparinindusert trombocytopeni).

I løpet av dag 1-10 vil sett med fysiologiske målinger bli oppnådd som følger: 1) CMV-gruppe: 3 målinger/dag, med start kl. 08:30 2) HFO-RMs-gruppe: rett før, under og 6 timer etter HFO, og som i CMV-gruppen etter dag 5. Målinger vil inkludere arteriell/sentral-venøs blodgassanalyse, hemodynamikk og respirasjonsmekanikk mens du er på CMV (inkludert respiratorisk etterlevelse); også, om morgenen hver dag av dag 1-10, vil vi bestemme og registrere væskebalansen for de foregående 24 timene. For sammenligninger mellom grupper vil vi bruke CMV-data innhentet innen 08.30-09.00 i begge grupper. Daglig væskebalanse vil også bli sammenlignet mellom de 2 gruppene.

Til slutt, hos pasienter som har mottatt HFO-TGI i løpet av dag 1-5, vil en kort fiberoptisk inspeksjon av luftrøret bli utført om morgenen dag 6 for å oppdage potensiell, TGI-assosiert trakeal slimhinneskade. Bronkoskopiske funn vil bli definert som følger: Grad I: Rosa og glinsende luftrørsslimhinne; Grad II: Rødt og/eller hoven slimhinne med/uten tilstedeværelse av purulente sekreter; Grad IIIA: Hemoragisk slimhinne og/eller tilstedeværelse av trombotisk materiale; Grad IIIB: Begrenset lokalisert nekrose, spesielt ved karina, og/eller tilstedeværelse av nekrotisk slimhinner; og grad IIIC: Omfattende lokalisert nekrose, spesielt ved carina, og/eller tilstedeværelse av nekrotisk slimhinneslam. Grad IIIA-IIIC funn vil bli ansett som tyder på TGI-relatert slimhinneskade. En blødende diatese (hvis tilstede) bør vurderes som en uavhengig risikofaktor for grad IIIA-funn. Funn som tyder på TGI-relatert trakeal slimhinneskade hos en pasient vil ikke resultere i ytterligere bruk av HFO-TGI for redningsoksygenering hos den aktuelle pasienten.

Bronkoalveolær lavage (BAL) BAL på ≤100 ml vil bli utført på dag 1 og 6 etter randomisering hos pasienter i begge grupper. Pasienter vil være kvalifisert for BAL hvis deres PaO2/FiO2 har blitt holdt ved >100 mmHg i >12 timer og de intuberes med et orotrakealt rør med en indre diameter på ≥8,5 mm, eller et trakeostomirør. En (ytterligere) RM vil bli utført etter den fiberoptiske bronkoskopiske prosedyren. BAL-væskeprøver vil bli brukt til mikrobiologiske kulturer, celletall og bestemmelse av konsentrasjonen av fosfolipider, overflateaktive-relaterte proteiner og inflammatoriske markører. Formålet med de nevnte undersøkelsesintervensjonene er å belyse effekten av HFO på funksjonen til det overflateaktive stoffet og den ARDS-relaterte betennelsen (15-18). Under de bronkoskopiske prosedyrene vil det også bli tatt blodprøver for å bestemme konsentrasjonene av de samme inflammatoriske markørene i det perifere blodet.

BAL-væskestudier Den første 20-ml-delen av BAL-væskeaspiratet vil bli sendt til mikrobiologiske kulturer, og resten vil bli lagret i iskalde rør. Deretter vil BAL-væsken filtreres gjennom sterilt gasbind og sentrifugeres ved 500 g i 15 minutter ved 4 0C. Supernatanten vil bli brukt til å bestemme konsentrasjonene av inflammatoriske markører, fosfolipider og overflateaktive stoffer-relaterte proteiner. Sedimentet vil bli brukt til totalt celletall, bestemmelse av celletype og estimering av cellelevedyktighet på en Neubauer-plate. Både supernatanten og sedimentet vil bli lagret ved -700C.

Surfaktantaggregater, surfaktantrelaterte proteiner og inflammatoriske markører Den cellefrie supernatanten av 500 g sentrifugeringen vil bli utsatt for ytterligere påfølgende sentrifugering ved 30 000 g και 100 000 g i 90 minutter ved 4 0C. Dette vil bli gjort for å skille overflateaktive aggregater i henhold til deres størrelse. Large Surfactant Aggregates (LSA) vil bli hentet fra 30 000 g sentrifugeringssediment. LSA-er regnes som hoveddeterminanter for den alveolære overflatespenningen. De mindre aktive Small Surfactant Aggregates og Very Small Surfactant Aggregates vil bli hentet fra henholdsvis sedimentet og supernatanten fra 100 000 g sentrifugeringen (15).

Surfaktantstudier vil inkludere total lipidkonsentrasjon, separering av lipidklasser med tynnsjiktskromatografi, bestemmelse av lipidfosforinnhold (15), og overflateaktive stoffrelaterte proteiner (17). I tillegg vil supernatanten bli analysert for å bestemme konsentrasjonene av tumornekrosefaktor (TNF) alfa, interleukin (IL) 1-beta, IL-1 reseptorantagonist, IL-6, IL-8, transformerende vekstfaktor alfa (16, 18), aktivin alfa og folistatin, mens de samme inflammatoriske markørene vil bli bestemt i det perifere blodet.

POTENSIELLE RISIKO VED UNDERSØKELSESINTERVENSJONER OG FOREBYGGELSE AV DERES Potensiell risiko: Barotrauma. Forebyggende tiltak: Denne potensielle risikoen er like høy under CMV eller HFO (19,20). Forebygging inkluderer den raske HFO-RMs-relaterte forbedringen i oksygenering og lungekompatibilitet, og den påfølgende reduksjonen i ventilasjonstrykket under den påfølgende CMV. Når det gjelder den teoretiske risikoen for bronkoskopi-relatert barotrauma, vil bronkoskopiene bli utført av en erfaren operatør, og intra-prosedyreventilasjon (som omfatter tidalvolumer på 2-3 ml/kg spådd kroppsvekt med hastigheter på 35/min og PEEP midlertidig redusert til 0-5 cmH2O) vil også bli administrert av en erfaren lege. Potensiell risiko: Hypotensjonsfall i hjertevolum. Forebyggende tiltak: Denne potensielle risikoen er like høy under CMV eller HFO (19,20). Hvis RM-assosiert, vil RM-er avbrytes i ≥10 timer (dette gjelder også for tilfeller av RM-indusert desaturasjon - se ovenfor). TGI-relaterte komplikasjoner: Slike komplikasjoner forventes ikke, fordi det kun vil være kortvarig bruk av TGI (1-4). Likevel kan TGI forårsake skade på slimhinnen i luftrøret, inspisering av sekret, pneumothorax, gassemboli og hemodynamisk kompromittering (1-4). I NCT00637507 kan 1 av de 61 pasientene i intervensjonsgruppen (1,6%) ha fått en reversibel trakeal slimhinneskade (1). Denne pasienten hadde fått TGI i totalt 118,3 timer over en periode på 10 dager (eller 240 timer); han hadde en langvarig men full bedring etter den alvorlige ARDS og lever for tiden et normalt liv.